这种新型药物可能帮助创伤后应激障碍患者最终摆脱心理创伤

在新发现中，基础科学研究所（IBS）和梨花女子大学的科学家们揭开了一种驱动PTSD的新脑机制——以及一种有望抵消其效果的药物。

由基础科学研究所认知与社会性中心的李C. Justin博士和梨花女子大学的柳寅均教授领导的研究团队已经表明，由星形胶质细胞（大脑中的星形支持细胞）产生的过量GABA（γ-氨基丁酸）损害了大脑消除恐惧记忆的能力。这一缺陷是PTSD的核心特征，并有助于解释为什么创伤记忆在威胁过去后仍能持续存在。

关键的是，研究人员发现一种名为KDS2010的脑渗透性药物，它选择性地阻断负责这种异常GABA产生的单胺氧化酶B酶，可以逆转小鼠中的PTSD样症状。该药物已经通过了在人类中的第一阶段安全性试验，使其成为未来PTSD治疗的有力候选药物。

PTSD仍然难以治疗，目前的药物针对血清素通路，为许多患者提供有限的缓解。这项新研究聚焦于内侧前额叶皮层（mPFC），这是一个对调节恐惧至关重要的脑区，并发现PTSD患者在该区域有异常高水平的GABA和减少的脑血流。这些发现来自于对超过380名参与者的大脑成像研究。重要的是，在表现出临床改善的患者中，GABA水平下降，这表明该化学物质在恢复中起着核心作用。

为了揭示这种过量GABA的来源，研究人员检查了死后人类脑组织，并使用了PTSD样小鼠模型。他们发现星形胶质细胞，而非神经元，通过酶单胺氧化酶B（MAOB）产生异常数量的GABA。这种星形胶质细胞衍生的GABA损害了神经活动，阻碍了大脑忘记创伤记忆的能力。

当研究人员施用KDS2010时，这是一种在IBS开发的高度选择性、可逆的MAOB抑制剂，小鼠显示出正常化的脑活动，并能消除恐惧反应。该药物降低了GABA水平，恢复了mPFC中的血流，并重新启动了记忆消除机制。因此，该研究确认星形胶质细胞MAOB作为PTSD症状的核心驱动因素，并将MAOB抑制视为可行的治疗途径。

该研究的一个主要挑战是将人类临床发现与实验室中的细胞机制联系起来。研究人员通过应用“反向转化”策略来解决这个问题：他们从临床脑扫描开始，逆向识别功能障碍的细胞来源，然后在动物模型中确认机制并测试药物效果。这种方法导致了对胶质细胞——长期以来被认为是被动的——如何主动塑造精神症状的新理解。

“这项研究首次将星形胶质细胞衍生的GABA识别为PTSD中恐惧消除缺陷的关键病理驱动因素，”博士后研究员、该研究的共同第一作者元宇镇博士说。“我们的发现不仅揭示了PTSD的一种基于星形胶质细胞的新机制，还为使用MAOB抑制剂的新治疗方法提供了临床前证据。”

领导该项研究的所长李C. Justin强调说：“这项工作代表了反向转化研究的一个成功例子，其中人类临床发现指导了在动物模型中发现潜在机制。通过将星形胶质细胞GABA识别为PTSD的病理驱动因素，并通过MAOB抑制来靶向它，该研究为PTSD以及其他神经精神障碍如恐慌症、抑郁症和精神分裂症开辟了一种全新的治疗范式。”

研究人员计划进一步研究针对各种神经精神障碍的星形胶质细胞靶向治疗。随着KDS2010目前正在进行第二阶段临床试验，这一发现可能很快为那些症状未对常规治疗产生反应的病人提供新的选择。