特洛伊木马细菌将杀癌病毒潜入肿瘤

这一新平台结合了细菌寻找并攻击肿瘤的倾向性与病毒天然偏好感染并杀死癌细胞的特性。哥伦比亚大学工程学院的生物医学工程副教授塔尔·达尼诺（Tal Danino）领导团队创建了名为CAPPSID（原核生物和小核糖核酸病毒协同活性安全胞内递送的缩写）的系统。洛克菲勒大学的病毒学专家查尔斯·M·赖斯（Charles M. Rice）与哥伦比亚大学团队合作完成了该项目。

"我们的目标是通过使细菌能够在肿瘤细胞内直接递送并激活治疗性病毒，同时设计安全机制以限制病毒在肿瘤外的扩散，从而增强细菌癌症治疗的效果，"共同第一作者、哥伦比亚大学医学博士/博士候选人乔纳森·帕邦（Jonathan Pabón）表示。

研究人员认为，这项在小鼠体内得到验证的技术代表了细菌与靶向癌细胞病毒之间直接工程化协同作用的首次范例。

该方法结合了细菌归巢肿瘤的本能与病毒感染并杀死癌细胞的专长。"通过将细菌工程学与合成病毒学相融合，我们的目标是为多生物体疗法开辟道路，这类疗法所能实现的功效远超任何单一微生物，"共同第一作者、塔尔·达尼诺实验室前博士后研究员扎卡里·S·辛格（Zakary S. Singer）说道。

"这可能是我们迄今为止技术上最先进、最具创新性的平台，"同时任职于哥伦比亚大学欧文医学中心赫伯特·欧文综合癌症中心及哥伦比亚大学数据科学研究所的达尼诺表示。

躲避免疫系统

溶瘤病毒疗法最大的障碍之一是人体自身的防御系统。若患者因既往感染或疫苗接种已携带针对该病毒的抗体，这些抗体可在病毒到达肿瘤前将其中和。哥伦比亚大学团队通过将病毒藏匿于靶向肿瘤的细菌内规避了该问题。

"细菌充当了隐形斗篷的角色，既隐藏病毒使其避开循环抗体，又将病毒运送至所需部位，"辛格解释道。

帕邦指出该策略对于人们日常生活中已普遍接触的病毒尤为重要。

"我们的系统证明，细菌有潜力用于投放溶瘤病毒来治疗实体瘤患者——即使是那些已对这些病毒产生免疫力的患者，"他补充道。

靶向肿瘤

该系统的细菌部分是鼠伤寒沙门氏菌（Salmonella typhimurium），该菌种会天然迁移至肿瘤内部低氧且营养丰富的环境。到达后，细菌侵入癌细胞并将病毒直接释放至肿瘤内部。

"我们通过编程使细菌充当特洛伊木马：先将病毒RNA运入肿瘤，随后直接在癌细胞内裂解释放病毒基因组，使其得以在癌细胞间扩散，"辛格描述道。

通过利用细菌归巢肿瘤的本能及病毒在癌细胞内复制的特性，研究人员创建出一种能穿透肿瘤并在其内部扩散的递送系统——这一挑战曾制约了单纯细菌疗法和病毒疗法的效果。

防止感染失控

任何活病毒疗法的核心关切在于控制其在肿瘤外的扩散。该团队通过分子技巧解决了该难题：确保病毒在缺乏仅能从细菌获取的特定分子时无法传播。由于细菌驻留在肿瘤内，这一关键组分（称为蛋白酶）在身体其他部位并不存在。

"可扩散的病毒颗粒仅能在细菌附近形成，因为工程化病毒成熟所必需的特殊机制需由细菌提供，由此建立了微生物间的合成依赖性，"辛格说明。该安全机制提供了双重控制：即使病毒逃离肿瘤，也无法在健康组织中扩散。

"正是这类专门致力于提升活体疗法安全性的系统，对于推动该进展进入临床转化至关重要，"辛格强调。

进一步研究与临床应用

本成果标志着这类细菌-病毒系统迈向未来临床应用的重要一步。

"作为医师科学家，我的目标是将活体药物带入临床，"帕邦表示，"当前我们正积极推进临床转化工作，力求将技术从实验室推向实际应用。"

达尼诺、赖斯、辛格与帕邦已就该成果向美国专利商标局提交专利申请（WO2024254419A2）。

展望未来，该团队正使用不同肿瘤类型、小鼠模型、病毒及有效载荷在更广泛癌症中测试该方法，旨在开发能感知并响应细胞内特定条件的病毒疗法"工具箱"。同时他们也在评估如何将该系统与已在临床试验中证明安全性的菌株相结合。