关联生育能力与癌症的隐藏DNA组织者

本研究由京都大学高等研究院（WPI-ASHBi）所长/首席研究员齐藤稔教授（同时任职于研究生院医学研究科）、永野昌宏博士（时任研究生院医学研究科助理教授，现任ASHBi研究员及麻省理工学院博士后研究员）以及胡博博士（时任博士研究生，现任ASHBi研究员）领导。该研究成果将于2025年8月25日格林威治标准时间上午10:00（日本标准时间下午6:00）在线发表于Nature Structural & Molecular Biology。

研究背景

人体包含多种不同类型的细胞，但它们都含有相同的DNA。每种细胞类型的独特性源于DNA的修饰、包装、折叠和组织方式。将DNA想象成一条极长的线。在每个细胞核内，约两米长的DNA线必须折叠并存储在小于人类头发直径的空间内。这种折叠具有高度组织性，通过称为绝缘的特殊边界分隔DNA的不同区域，并控制基因的开启或关闭。称为黏连蛋白（cohesin）的环状蛋白复合体是形成这些边界的关键因子。此前认为黏连蛋白复合体主要存在两种形式：有丝分裂黏连蛋白（包含STAG1或STAG2与RAD21）和减数分裂黏连蛋白（包含STAG3与REC8或RAD21L）。

生殖细胞具有独特性，因其将DNA传递给下一代，且在发育过程中DNA折叠会发生重大变化。这些细胞在发育期间会经历DNA包装的大规模重组。值得注意的是，精原干细胞（SSCs）具有独特的DNA组织方式，其边界异常薄弱，但科学家尚未理解其机制。

关键发现

鉴于黏连蛋白复合体参与形成DNA边界，且SSCs是进入减数分裂前进行有丝分裂的细胞，研究团队决定定位体外培养SSCs中不同黏连蛋白的位置及每个位点存在的蛋白质。他们发现，原本在分裂细胞中与STAG1或STAG2配对的RAD21，在SSCs中却与STAG3配对。此前认为STAG3仅在减数分裂期间发挥作用。通过免疫沉淀-质谱联用技术（一种鉴定蛋白质相互作用的实验方法），他们证实RAD21与STAG3形成复合体，揭示了一种新型黏连蛋白，并将其命名为STAG3-黏连蛋白。

为探究该新复合体的功能，研究人员在体外构建了两类基因修饰SSCs：一组完全缺失STAG3，另一组仅含STAG3（不含STAG1或STAG2）。他们发现STAG3-黏连蛋白导致SSCs中DNA边界异常薄弱。最重要的是，在缺失STAG3的小鼠中，SSCs无法高效地从干细胞状态进展到精子发育的下一阶段，从而导致生育问题。这表明STAG3-黏连蛋白不仅参与DNA组织，更对生殖细胞的正常发育至关重要。

鉴于STAG3在有丝分裂细胞中发挥作用，团队进一步探究其是否在其他人类细胞类型中具有功能。通过分析人类全细胞类型的大规模数据集，他们发现STAG3在免疫B细胞和B细胞淋巴瘤（一种血癌）中高表达。值得注意的是，在实验室研究中阻断STAG3可显著减缓这些淋巴瘤细胞的生长速度，提示STAG3或可作为未来癌症研究的潜在靶点。

研究展望

本研究揭示STAG3-黏连蛋白是一种新型DNA组织蛋白复合体，其作用机制与已知复合体截然不同。因其独特性质，对该复合体的深入研究有望推动我们通过DNA组织理解基因活性调控机制。最引人注目的发现之一是：单纯改变STAG3水平即可改变睾丸中干细胞的比例。这揭示了一种在正常细胞分裂向减数分裂过渡的边界调控SSC状态的新机制。

除生殖细胞外，阻断STAG3可延缓B细胞癌生长的发现，为STAG3在未来癌症研究中指明了潜在方向。虽然仍需更多研究阐明其精确机制，但这些发现为干细胞生物学、生殖医学及癌症治疗领域提供了具有突破性的新见解。

术语表

• 精原干细胞（SSCs）：睾丸中的干细胞，具有自我更新能力并能分化产生精子。
• 有丝分裂（Mitosis）：细胞产生遗传信息相同的自身复制体的过程。
• 减数分裂（Meiosis）：生殖细胞特有的分裂方式，用于生成精子或卵子。
• 绝缘（Insulation）：DNA三维结构中的"边界"，阻止增强子（激活基因的DNA元件）跨边界影响基因，从而将基因组划分为独立功能区。
• B细胞（B cells）：免疫系统中负责抗体生产的核心免疫细胞。
• 黏连蛋白复合体（Cohesin complex）：环状蛋白复合体，维持染色单体粘连，并将DNA组织成对基因调控和有丝分裂至关重要的环状结构。