酒精的隐藏通道让肠道菌群摧毁肝脏

现在，加州大学圣地亚哥分校医学院的科学家们发现，长期饮酒会损害一种关键细胞信号蛋白的产生，该蛋白有助于将肠道细菌限制在肠道内。失去这道屏障后，肠道细菌更容易迁移至肝脏，加剧酒精引起的肝损伤。利用现有药物靶向这一机制，可能为减轻酒精性肝损伤、降低酒精性肝病（ALD）负担提供一种途径。

研究人员通过结合人类肝脏活检和ALD小鼠模型研究发现：

• 长期饮酒降低了毒蕈碱乙酰胆碱受体M4（mAChR4）的表达，这是肠道中关键的细胞通讯蛋白。
• mAChR4表达减少阻碍了杯状细胞相关抗原通道（GAPs）的形成；这些特殊结构能指导免疫系统促进抗菌免疫，从而阻止有害细菌迁移至肝脏。
• 通过化学激活mAChR4或靶向相关信号通路来恢复其功能，可使GAPs形成并增强对ALD的抵抗力。

虽然研究人员聚焦于mAChR4在肠道中的作用，但已知该细胞信号蛋白也在大脑调控习惯、学习与成瘾的区域发挥关键作用。这种治疗方法可能对酒精相关疾病具有更广泛的意义，因为酒精使用障碍（AUD）患者大脑中的mAChR4表达水平较低。目前已有靶向mAChR4的药物处于治疗精神分裂症的临床试验阶段，研究人员认为这些药物可快速重新应用于ALD和AUD治疗。但此潜力需进一步研究验证。

这项发表在《自然》期刊上的研究由加州大学圣地亚哥分校医学院的Cristina Llorente博士、Michael Karin博士和Bernd Schnabl博士领导。研究部分资金由美国国立卫生研究院（资助号R01 AA029106、R21 AA030654、P30 AR073761、D34 HP31027、P50 AA011999）和美国肝脏病研究协会（奖项8998GA）提供。Bernd Schnabl曾担任Ferring研究所、HOST Therabiomics、Intercept Pharmaceuticals、Mabwell Therapeutics、Patara Pharmaceuticals、Surrozen和武田制药的顾问，同时也是Nterica Bio的创始人。