科学家们发现了一种缺失的遗传成分，正是这种成分帮助黑色素瘤细胞实现有效永生，从而解开了一个长期悬而未决的谜团。这一突破可能为旨在破坏癌症最重要生存策略之一的新疗法开启大门。
本周在《科学》杂志上撰文，Jonathan Alder 博士及其同事描述了一组基因变化，使黑色素瘤细胞能够在推动肿瘤快速生长的同时显著延长其寿命。这一发现可能会重塑研究人员对黑色素瘤的理解，并可能指明新的治疗策略。
“基于先前的基础研究，我们所做的事情本质上是显而易见的，并且与患者体内的实际情况联系了起来，”匹兹堡大学医学院肺脏、过敏与重症医学系助理教授 Alder 说道。
端粒有助于控制细胞的寿命
端粒是位于染色体末端的保护帽，有助于防止 DNA 分解。每次健康细胞分裂时，其端粒都会变短一点。最终，它们会缩短至细胞无法再分裂的程度。
将端粒保持在适当长度对健康至关重要。端粒过短可能导致与早衰和过早死亡相关的疾病。另一方面，异常长的端粒通常与癌症有关。
科学家们早就知道，黑色素瘤肿瘤含有极长的端粒，尤其是与许多其他类型的癌症相比。
“黑色素瘤与端粒维持之间存在某种特殊的联系，”Alder 说。“黑色素细胞要发生癌变，最大的障碍之一是实现永生化。一旦做到这一点，它就踏上了通往癌症的道路。”
黑色素瘤背后缺失的遗传环节
端粒酶可以延长端粒，帮助保护染色体并防止细胞死亡。在大多数健康细胞中，端粒酶保持非活跃状态。然而，许多癌症通过端粒酶基因 TERT 的突变来激活该酶，使癌细胞能够持续分裂。
黑色素瘤尤其依赖这一策略。大约 75% 的黑色素瘤肿瘤携带 TERT 突变，这些突变增加了端粒酶的产生和活性。
然而，这其中存在一个谜团。即使研究人员将 TERT 突变引入黑色素细胞，他们仍无法重现黑色素瘤肿瘤中那种异常长的端粒。这表明还缺失了另一个重要因素。
Pattra Chun-on 医学博士是一位内科医生，正在 Alder 的实验室攻读博士学位，她着手揭开这一缺失环节。凭借其癌症生物学背景以及对端粒日益浓厚的兴趣，她深入探究了为何仅有 TERT 突变还不足以导致上述现象。
“这个故事有趣的地方在于 Pattra 加入我实验室的过程，”Alder 说。“她联系我，说她有兴趣研究癌症。我告诉她，我研究的是短端粒，而不是长端粒。这样的对话持续了一段时间，直到我意识到 Pattra 永远不会接受‘不’这个答案。”
TPP1 补全了拼图
Alder 实验室的早期工作在分析癌症突变数据库时，发现一种名为 TPP1 的端粒结合蛋白存在频繁突变。
Chun-on 发现这些 TPP1 突变与 TERT 突变极为相似。它们出现在 TPP1 新注释的启动子区域，并促进了该蛋白的产生。这一发现立即引起了 Alder 的注意，因为科学家已经证明 TPP1 能增强端粒酶活性。
“早于我们十多年的生物化学家就已经证明，TPP1 在试管中能增加端粒酶的活性，但我们从未想过这种情况确实会在临床中发生，”他说。
Chun-on 同时也在匹兹堡大学公共卫生学院的环境与职业健康系攻读博士学位，随后她将 TERT 和 TPP1 的突变形式引入细胞。这两种蛋白质协同作用，产生了黑色素瘤肿瘤特有的超长端粒。
研究结果显示，TPP1 正是人们长期寻找的缺失因子，它一直隐藏在显眼之处。
未来黑色素瘤治疗的新靶点
这些发现为黑色素瘤如何发展及存活提供了新的解释。它们还确定了一种癌症特异性的端粒维持系统，该系统可能成为未来治疗的有希望的靶点。
该研究的其他作者包括：Angela M. Hinchie、Agustin A. Gil Silva 博士、Elizabeth Rush、Cindy Sander、Brittani K.N. Seynnaeve 医学博士、理学硕士和 John M. Kirkwood 医学博士，均来自匹兹堡大学、匹兹堡大学医学中心（UPMC）或同时隶属于两者；Holly C. Beale 博士和 Olena M. Vaske 博士，均来自加州大学圣克鲁兹分校；约翰霍普金斯大学的 Carla J. Connelly；以及来自加州大学圣克鲁兹分校和约翰霍普金斯大学的 Carol W. Greider 博士。
该研究得到了美国国立卫生研究院资助 R35CA209974 和 R01HL135062 的支持。