研究人员发现，一种罕见的肝癌通过将免疫T细胞引诱出肿瘤区域并将其困在附近的纤维组织中，从而逃避免疫治疗。一种名为AMD3100的获FDA批准的药物释放了这些T细胞以攻击癌细胞，显著提高了免疫治疗在肿瘤样本中的疗效。
研究结果提示了一种针对纤维板层癌（一种主要影响儿童和年轻人的罕见肝癌）的可能新治疗策略。
纤维板层癌约占所有肝癌病例的2%。目前尚无治愈方法，且该疾病往往在扩散至身体其他部位后才被发现，导致许多患者治疗选择有限，生存前景不佳。
纤维板层癌如何逃避免疫系统
这项发表在《胃肠病学》期刊上的研究阐明了为何免疫疗法在对抗这种癌症时效果不佳。
研究人员发现，纤维板层肿瘤会改变其周围环境，从而阻止免疫T细胞到达癌变部位。T细胞没有进入肿瘤并攻击癌细胞，而是被困在其他地方。这一过程被称为T细胞排斥，有效地阻止了免疫系统发挥其正常的抗癌作用。
研究团队还发现，AMD3100（一种已被美国食品药品监督管理局批准用于治疗另一种疾病的药物）可以阻断这一过程。通过阻止肿瘤捕获T细胞，该药物使这些免疫细胞能够到达并攻击癌症。
“我们的结果提供了首批线索之一，解释了为什么一种称为免疫检查点抑制的免疫疗法在这些患者中效果不佳。即使这种特定药物不是终极解决方案，它也让我们明白，T细胞排斥现象是治疗纤维板层癌时需要解决的一个重要问题，”生理基因组学教授、兽医学院生物医学科学系主任Praveen Sethupathy '03说道。
Sethupathy担任该研究的共同资深作者，另一位共同资深作者是华盛顿大学的外科肿瘤学家Venu Pillarisetty博士。
先进技术揭示肿瘤环境
为了更好地了解这些肿瘤内部发生的情况，研究人员使用了一种称为单核转录组学的强大技术。
这项技术使研究团队能够分离肿瘤组织内单个细胞的细胞核，并确定每个细胞中有哪些基因处于活跃状态。这种方法提供了肿瘤微环境及其内部相互作用的空前视角。
“直到我们能够使用这项技术，肿瘤微环境的图景才开始变得清晰，”该研究的共同第一作者、康奈尔大学研究生Andreas Stephanou说道。他由Sethupathy和Duffield工程学院Meinig生物医学工程学院副教授Iwijn de Vlaminck共同指导。
为何免疫疗法有时会失效
免疫检查点抑制剂的作用原理是激活人体自身的T细胞，并促使它们进入肿瘤以消灭癌细胞。
这些疗法在多种癌症中产生了显著疗效，包括肝癌、肺癌、肾癌、膀胱癌以及黑色素瘤。然而，许多其他癌症，包括胰腺癌、前列腺癌和脑癌，往往对这些治疗反应不佳。
研究人员表示，肿瘤微环境的特征（包括T细胞排斥）可能有助于解释为何某些癌症对免疫检查点抑制剂具有耐药性。
纤维条带在肿瘤中的作用
纤维板层癌因其肿瘤中贯穿分布的粗大纤维条带而得名。
“尽管近期在研究这种癌症方面取得了所有进展，我们仍未查明这些纤维条带究竟如何（或者说是否）促进了肿瘤的进展，”Stephanou说。
研究人员发现，这些条带由星状细胞产生，星状细胞是被癌症发生改变的正常肝细胞。一旦发生改变，星状细胞就会释放纤维蛋白，在肿瘤内部构建出特征性的条带。
利用单细胞技术，研究团队发现这些发生改变的星状细胞还会向附近的T细胞发送信号。这些信号引导免疫细胞远离癌细胞，转向纤维条带，T细胞便被困在那里。
AMD3100恢复免疫细胞进入
“于是我们提出疑问，如果我们用一种化合物阻断T细胞中的这种信号传导会怎样？”Sethupathy说。
为了验证这一想法，华盛顿大学Pillarisetty实验室的研究人员使用了患者肿瘤组织切片，并用AMD3100对其进行处理。
结果表明，该药物成功引导T细胞回到肿瘤中心。当AMD3100与免疫检查点抑制联合使用时，T细胞活化进一步增强，导致肿瘤细胞死亡显著增加。
研究人员目前正在寻找有兴趣开展临床试验的肝癌专家，以在患者中评估这种治疗方法。
“这项工作的一个引人注目的特点是，AMD3100已获得FDA批准，这可以降低风险并潜在加快纤维板层癌临床试验的时间进程，”Sethupathy说。
该研究的共同第一作者是Jason Carter和Lindsey Dickerson，两人均为华盛顿大学Pillarisetty实验室成员。Sethupathy实验室的高级研究员Bo Shui也是共同作者。
该研究得到了纤维板层癌基金会的资助支持。