研究人员测试了实验性PCAI化合物对胰腺癌细胞的作用，发现其具有强效抗癌作用。其中一种先导化合物阻断了超过90%的癌细胞迁移，表明其可能有助于防止肿瘤扩散。该疗法并非抑制癌症信号传导，而是过度激活关键通路，直至细胞发生实质性自毁。
胰腺导管腺癌是最致命的癌症之一。一个主要原因是KRAS突变的高发生率，这有助于肿瘤生长，并常常使其难以治疗。尽管科学家最近开发了针对特定KRAS突变的疗法，但许多患者仍缺乏有效的治疗选择。因此，研究人员继续寻找能够适用于更广泛KRAS驱动癌症的疗法。
在这项新研究中，研究人员检测了一组称为聚异戊二烯化半胱氨酰酰胺抑制剂（PCAIs）的实验化合物。这些化合物最初是为了干扰异常的KRAS信号传导而设计的。研究团队利用携带KRAS突变的胰腺癌细胞，研究了PCAIs如何影响癌细胞的存活、运动、侵袭以及涉及肿瘤发展的信号通路。
实验化合物减缓癌细胞运动
受测的两种PCAIs显示出特别强的抗癌效果。研究人员随后将重点放在了一种名为NSL-YHJ-2-27的先导化合物上。
该化合物显著降低了胰腺癌细胞的活力，并强力限制了其迁移能力。在仅1 µM的浓度下，NSL-YHJ-2-27阻断了超过90%的癌细胞迁移。这一发现表明，该化合物可能有助于减少癌症向身体其他部位的扩散。
研究人员还发现，PCAIs干扰了癌细胞赖以生存的几种生物过程。治疗降低了参与细胞运动和侵袭的重要单体G蛋白的水平。它还改变了与肿瘤进展相关的基因活性，并对肌动蛋白细胞骨架造成了重大破坏。结果，癌细胞变圆并失去了大部分运动能力。
过度激活癌症信号通路
该研究最令人惊讶的发现之一涉及通常与癌症生长相关的两条主要信号通路：MAPK和PI3K/AKT。
PCAIs并没有关闭这些通路，而是导致其高度过度激活。虽然这些通路通常支持肿瘤生长，但过度激活会破坏正常细胞功能的稳定性，最终导致细胞死亡。
研究证据支持了这一解释。经PCAIs处理的细胞产生了更高水平的活性氧，激活了半胱天冬酶，增加了促凋亡蛋白BAX的水平，并经历了广泛的细胞凋亡（一种程序性细胞死亡形式）。
基因活性与肿瘤模型的变化
研究人员还进行了转录组学分析，以检查治疗后基因活性的变化。他们发现基因表达发生了广泛转变。几个已知具有肿瘤抑制功能的基因变得更加活跃，而与癌症进展和转移相关的基因则变得不那么活跃。
研究人员使用三维肿瘤球状模型进行了额外测试，这些模型比标准细胞培养更接近真实肿瘤。在这些模型中，PCAI治疗导致肿瘤球解体，降低了其侵袭周围类组织基质的能力，并增加了凋亡细胞的数量。这些结果表明，该化合物在更真实的肿瘤环境中仍然有效。
“此类有前景的制剂之一是PCAIs，其设计旨在以不同于靶向KRASG12C药物的方式靶向致癌G蛋白。”
对多种KRAS突变的潜在益处
据研究人员称，这些发现最重要的方面之一是，PCAIs似乎能够靶向由几种不同KRAS突变驱动的癌细胞，而不是专注于单一突变形式。这种更广泛的活性可能有助于解决当前KRAS靶向治疗的一些局限性。
总体而言，该研究表明，PCAIs可以通过破坏关键信号网络、增加氧化应激和激活细胞凋亡，在胰腺癌细胞中产生强大的抗癌效果。这些发现支持进一步研究PCAIs作为胰腺癌和其他KRAS突变驱动癌症的潜在疗法。