近十年前，由威斯康星大学麦迪逊分校教授Barbara Bendlin和Federico Rey领导的研究团队发现，患有阿尔茨海默病的人群与健康个体之间的肠道微生物组成存在差异。
“从那时起，我们一直试图弄清楚肠道中的这种差异是如何可能导致大脑变化的，”威斯康星大学医学与公共卫生学院医学教授Bendlin说。
一种影响超越肠道的肠道分子
在近期发表于《自然-通讯》（Nature Communications）期刊的一项研究中，Bendlin、Rey及其合作者重点关注了咪唑丙酸（ImP），这是一种由肠道中某些细菌产生的化合物。他们的研究结果表明，ImP可能参与了阿尔茨海默病及相关痴呆症中的大脑变化。
ImP的产量因人而异，差异很大。有些人似乎会产生相对较多的量，而另一些人则产生极少。
“产生ImP的细菌存在于很大一部分人群中，但在大多数人体内丰度并不高，”威斯康星大学麦迪逊分校细菌学教授Rey说。“但多年来我们了解到的一点是，微生物不需要很高的丰度就能对宿主产生影响。”
ImP在肠道中产生后，可进入血液循环并到达身体其他部位。先前的研究已将该化合物与2型糖尿病和冠状动脉疾病联系起来。
这项新研究表明，其影响可能也延伸至大脑。在小鼠实验中，研究人员发现到达大脑的ImP增加了异常β-淀粉样蛋白和tau蛋白的积累，这两种蛋白是与阿尔茨海默病相关的主要标志物。
“这一过程最终导致神经元死亡，而在人类中，这是阿尔茨海默病的一个关键特征，”Rey说。
较高的ImP水平与认知能力下降加速相关
随后，研究人员检测了近1,200名参与威斯康星阿尔茨海默病预防登记项目以及威斯康星阿尔茨海默病研究中心开展的研究的受试者的血液样本。
血液中ImP浓度较高的参与者，表现出与痴呆症中异常蛋白质和神经元功能受损相关的生物标志物的可能性要大得多。
由于这些志愿者随着时间的推移也完成了认知测试，研究人员能够将ImP水平与思维和记忆的变化进行比较。
“而且由于我们拥有这些志愿者随时间推移进行的认知测试结果，我们可以看到，ImP水平最高的人也经历了更快的认知能力下降，”Rey说。
该团队还发现了一种与血液中ImP水平大幅升高相关的基因变异。研究中约有43%的人携带该变异。
研究人员怀疑这种遗传差异可能会影响肾脏从血液中清除ImP的效率，从而影响有多少该化合物留在血液循环中。
“在以前的大型遗传学研究中，这种基因变异已与阿尔茨海默病风险增加联系起来，现在我们可能明白了它为何存在关联，”Rey说。
预防阿尔茨海默病的潜在新靶点
这些发现提出的最重要的可能性之一是，ImP本身可能成为预防或减缓阿尔茨海默病及相关痴呆症的一个靶点。
然而，仅通过饮食来减少ImP可能并不简单。肠道细菌在从组氨酸（一种对人体健康至关重要的氨基酸，存在于许多食物中，尤其是富含蛋白质的食物）中产生能量时会产生该化合物。
“总体上改善饮食可能会有所帮助，”Bendlin说。“但这并不像说‘别吃鸡蛋了’或‘别吃那么多红肉’那么简单。因为你需要组氨酸，而它无处不在。”
研究人员表示，与其试图从饮食中消除组氨酸，这一发现最终可能会促成专门降低血液中ImP水平的治疗方法。
确定一种特定的分子及其相关的基因变异，为科学家提供了一个更精确的研究靶点。
“这可能就像胆固醇一样，胆固醇升高的人服用一种药物——他汀类药物——来降低患心脏病的风险，”Bendlin说。“如果我们能找到一种抑制剂来帮助降低血液中的ImP水平，那有望降低相当一部分人患阿尔茨海默病的风险以及认知能力下降的速度。”
来自加州大学洛杉矶分校和哥德堡大学的科学家也参与了这项研究。
此项研究部分得到了威斯康星合作计划、美国国立卫生研究院（R01AG070973, R01AG083883, R01AG092220, R21AG089348, R01HL168493, R01DK143650 和 U54HL170326）以及美国农业部（WIS03073）的资助。