由德克萨斯A&M大学兽医学院与生物医学科学学院（VMBS）的研究人员主导的一项新研究发现，痘病毒感染期间产生的过量RNA会损伤线粒体，线粒体是负责产生细胞存活所需大部分能量的微小结构。
这项发表在《美国国家科学院院刊》（Proceedings of the National Academy of Sciences）上的研究揭示了RNA积累与细胞能量产生之间出人意料的联系。这些发现的影响可能远超病毒感染领域，有望帮助科学家更好地了解衰老相关疾病，并改进基于RNA的医学治疗，包括mRNA疫苗。
“科学家们早就知道，RNA降解有助于控制蛋白质的产生并清除有缺陷的RNA，”VMBS兽医病理生物学系教授杨志龙（Zhilong Yang）博士说。“我们的研究揭示了它的另一个重要作用：它帮助细胞维持正常运作所需的能量。”
作为正常活动的一部分，细胞不断产生和分解RNA。这种被称为RNA降解的清理过程有助于调节蛋白质的产生、消除错误的RNA并控制免疫反应。新发现表明，它还通过保护细胞的能量供应来发挥另一项重要功能。
为什么过量的RNA会损伤细胞
RNA在维持细胞功能方面发挥着几个重要作用。例如，信使RNA（mRNA）携带遗传指令，告诉细胞产生哪些蛋白质。从维持细胞结构到进行必要的化学反应，细胞所做的几乎每件事都需要这些蛋白质。
另一种类型，双链RNA（dsRNA），经常在病毒感染期间出现。它的存在可以作为一种警告信号，提醒免疫系统可能有病毒进入细胞。
病毒在受感染细胞内繁殖时通常会产生大量RNA。通常情况下，细胞清理系统有助于防止RNA积累到有害水平。然而，当RNA的产生量超过细胞的分解能力时，多余的RNA物质会干扰线粒体并减少能量产生。
科学家们已经了解到，过量的双链RNA会引发潜在有害的免疫反应。令研究人员惊讶的是，他们发现过量的普通信使RNA也会损伤线粒体。
“mRNA是我们细胞的正常组成部分，但就像许多好东西一样，如果过量，就会对细胞造成问题，”杨博士说。“当过多的RNA（包括mRNA）积累时，它会损伤线粒体并干扰细胞产生能量的能力。”
这给病毒带来了一个不寻常的挑战。尽管病毒完全依赖其感染的细胞来提供能量和制造蛋白质，但产生过量的病毒RNA会损伤它们繁殖所需的机器。
据杨博士介绍，痘病毒（包括导致天花和猴痘的病毒）似乎有办法解决这个问题。它们利用RNA清理机制来清除多余的RNA，帮助受感染细胞保持足够长时间的功能，以便病毒复制继续进行。
“如果细胞不健康，病毒就无法很好地复制，”杨博士说。“病毒需要保持细胞内RNA水平的平衡。”
科学家发现RNA可直接损伤线粒体
当研究人员详细调查过量RNA如何影响线粒体时，他们得出了这项研究最出人意料的发现之一。
起初，研究团队怀疑RNA积累是通过激活免疫系统间接破坏这些细胞能量工厂的。已知某些类型的RNA会引发防御反应，这会给受感染细胞带来额外的压力。
然而，实验表明，这种损伤并不需要免疫反应的参与。
“当我们仅分离出线粒体并加入RNA时，我们仍然观察到了线粒体损伤，”该研究的第一作者Djamal Brahim Belhaouari博士说。“那一刻我们意识到，这可能是一种以前未知的细胞对RNA的反应。”
研究人员还观察到，线粒体问题在大量免疫激活发生之前就已经出现了。此外，这种损伤并不依赖于感染期间通常被激活的免疫通路。
这些结果共同表明，过量的RNA本身就能干扰线粒体功能，而不仅仅是通过身体对病毒的反应造成损伤。
确切机制尚不清楚，但研究人员提出了一个涉及电荷的可能解释。
线粒体通过维持其内膜上的电位和化学差来产生能量。这种差异有助于驱动ATP的产生，ATP是细胞用作主要能量来源的分子。
RNA带有负电荷。研究人员怀疑，当异常大量的RNA在线粒体附近积累时，它们可能会扰乱高效能量产生所需的电学条件。
“我们认为带负电的RNA可能会在线粒体周围积累，并破坏能量产生所需的电平衡，尽管其发生机制尚不清楚，”杨博士说。“这是一个我们正在继续探索的新概念。”
这一发现对衰老和疾病可能意味着什么
尽管实验集中在病毒感染上，但这些发现引发了关于RNA积累是否可能导致其他健康问题的疑问。
在几种疾病中已经观察到了异常的RNA积累，包括某些癌症、神经退行性疾病以及与衰老相关的疾病。神经退行性疾病涉及神经细胞的进行性退化，如阿尔茨海默病和帕金森病等疾病。
由于线粒体对维持健康细胞至关重要，其能量产生的破坏可能会在某些此类疾病中导致细胞功能障碍。
研究人员提出，过量的RNA可能代表了一种以前未被认识的线粒体压力源。然而，还需要进一步的研究来确定这一机制的作用范围有多广，以及它是否直接导致了这些疾病。
“我们认为这具有相当广泛的转化意义，”Brahim Belhaouari说。“在某些情况下，无法被有效降解的过量双链RNA或mRNA可能会促进疾病进程。”
对mRNA疫苗和未来治疗的潜在影响
这一发现还可能为开发依赖RNA的药物的科学家提供有用信息。
基于RNA的疗法，包括mRNA疫苗，通过将RNA指令引入细胞来产生特定蛋白质而发挥作用。了解细胞如何对RNA作出反应、处理它并最终将其分解，对于设计这些治疗手段非常重要。
通过确定过量RNA影响细胞健康的另一种方式，这些发现可能有助于研究人员优化未来的基于RNA的疗法和疫苗。该研究并未证实现有的mRNA疫苗会在人体中引起线粒体损伤。
“了解这一机制可以通过更好地理解细胞如何对大量RNA作出反应，帮助研究人员设计和优化未来的基于RNA的治疗药物和疫苗，”杨博士说。
更广泛地说，这项研究表明，控制RNA水平不仅对维持准确的蛋白质产生或管理免疫活动很重要。它可能对保持线粒体运作和确保细胞有足够的能量也至关重要。
对于科学家来说，最引人注目的结果是，即使是细胞每天依赖的分子，当其积累超过正常水平时也会变得有害。
“科学家们已经知道过量的双链RNA可能是有害的，”杨博士说。“令我们惊讶的是，我们发现过量的mRNA——细胞每天正常需要的东西——也会损伤线粒体并干扰细胞产生能量的能力。”
本研究中报告的研究部分得到了美国国家过敏和传染病研究所（R01AI143709，授予Z.Y.）以及德克萨斯A&M大学的支持。内容完全由作者负责，不一定代表美国国立卫生研究院（NIH）的官方观点。