改进靶向治疗用mRNA负载纳米载体的设计

在治疗疾病的各种方法中，控制细胞的基因表达无疑是最有效的方法之一。在过去的几十年里，科学家们提出了数十种创新策略，涉及使用信使RNA（mRNA）“迫使”细胞构建特定的蛋白质。这些基于mRNA的疗法最近作为针对新冠肺炎等传染病的疫苗而变得突出。此外，它们在治疗癌症和遗传疾病方面具有重要潜力

由于mRNA本身非常不稳定，很容易被体内的酶破坏，因此基于mRNA的疗法依赖于药物递送技术；核心思想是将mRNA分子包封并保护在纳米结构内，使其能够安全地进入靶细胞。如今，最受探索的mRNA纳米载体是由含胺的阳离子脂质或聚合物制成的，它们形成小的保护球，可以扩散到细胞中释放它们的货物。然而，现有的设计仍然面临稳定性问题，这增加了成本，并导致更高的剂量才能达到预期的效果

在此背景下，日本的一个研究小组探索了一种替代胺基材料作为mRNA纳米载体的方法。在他们发表在Materials Horizons上的最新研究中，研究人员研究了三苯基鏻（TPP）作为替代胺基形成mRNA负载胶束的潜力

“基于磷的阳离子提供了独特的离子特性，有利于与mRNA等阴离子的相互作用，例如它们的电荷分布和与阴离子的结合力，这源于磷和氮之间电负性的差异，”领导这项研究的东京工业大学副教授Yasutaka Anraku解释道。“此外，它的三个苯基部分促进疏水相互作用，导致稳定的mRNA络合。因此，用TPP取代胺可以提高mRNA递送效率，”他补充道

为了验证他们的假设，研究人员使用聚乙二醇（PEG）、TPP和mRNA设计了聚合物胶束。首先，他们开发了一种高效的策略，用TPP取代聚乙二醇-聚赖氨酸共聚物中的胺基。由于其疏水性和电荷分布，所得聚合物在阴离子富集条件下自然自组装成核壳结构。此外，鉴于mRNA含有许多带负电荷的磷酸盐，正的TPP基团会吸引它们自组装，从而确保高而稳定的mRNA负载到胶束中

他们的策略通过全面的分析进行了仔细的评估和验证，包括热力学、物理化学和计算方法。此外，他们还使用小鼠模型测试了所提出的系统在体内向肿瘤细胞递送mRNA的能力

Anraku强调：“静脉注射后，含TPP的胶束显著提高了mRNA的生物利用度，促进了实体瘤中有效的蛋白质生产。”。值得注意的是，实验表明，使用拟议的基于TPP的胶束而不是基于胺的胶束时，30分钟后血液中保持完整的mRNA水平要高出几个数量级。同样，使用基于TPP的胶束时，肿瘤组织中的蛋白质表达高出10倍以上

总体而言，这种创新策略在mRNA治疗领域具有很大的潜力，包括靶向药物递送

Anraku说：“鉴于聚合物胶束可以通过连接配体靶向特定组织，含TPP的聚合物胶束可能成为跨各种组织传递mRNA的强大平台。”。如果幸运的话，这项技术将为有效治疗人类最具挑战性的疾病铺平道路 More information: Jumpei Norimatsu et al, Triphenylphosphonium-modified catiomers enhance in vivo mRNA delivery through stabilized polyion complexation, Materials Horizons (2024). DOI: 10.1039/D4MH00325J

Journal information: Materials Horizons