未来分子的形状：关于为生物医学应用设计DNA纳米结构的问答

通过发现在原子和分子水平操纵物质的新方法，纳米技术的进步为医学、电子、材料科学和环境修复等许多领域的创新铺平了道路

这一领域的一个重要专业——也是奥尔巴尼大学RNA研究所的一个标志性研究领域——是DNA纳米技术，其中包含DNA分子的碱基对被操纵以构建不同形状的微小结构，可用于药物输送、医学诊断甚至数据存储等应用

RNA研究所的研究人员，包括博士后研究员Bharath Raj Madhanagopal和高级研究科学家Arun Richard Chandrasekaran，以及UAlbany的一组合作者，共同撰写了一项新研究，探索了一种称为“转向DNA”的DNA纳米结构的独特性质，这可能对自然界中的DNA折叠产生影响，并可用于设计具有生物医学应用的新型纳米结构

他们的发现发表在《自然通讯》上

在这里，Madhanagopal和Chandrasekaran分享了他们对该领域基本原理的见解，以及DNA纳米技术新发现的进展

什么是DNA纳米结构，为什么它们很重要

许多人知道DNA是储存遗传信息的分子，这些信息代代相传。DNA的化学性质使其成为存储遗传信息的优秀分子，也使其成为有用的建筑材料，尤其是在制造小至几纳米的微小物体时

DNA中四个核碱基的序列——腺嘌呤、鸟嘌呤、胸腺嘧啶和胞嘧啶——是固有可编程的。这是因为腺嘌呤总是与胸腺嘧啶配对，鸟嘌呤总是与胞嘧啶配对。这些可靠的碱基配对模式使我们能够设计出特定的DNA链，这些DNA链像乐高积木一样结合在一起形成纳米结构

通过使用DNA构建纳米结构，我们可以实现结构尺寸的极高精度。我们还可以制作各种形状和复杂架构的对象，这些功能是使用其他技术不容易实现的。DNA纳米结构目前正在开发中，用于药物输送、诊断和数据存储等应用

什么是“反向DNA”

正如我们使用砖块建造建筑一样，我们使用称为“图案”和由DNA制成的“瓷砖”的纳米级积木，在DNA纳米技术中创建精细的结构。就像砖块可以有不同的形状和大小一样，图案和瓷砖也是如此。创造这些结构基序并了解它们的性质是DNA纳米技术研究的基础

“Switchback DNA”是DNA纳米技术领域的创始人Nadrian Seeman设计的最早的DNA基序之一。我们想探索它奇特的结构特征将如何在纳米结构中表现出来。通过研究转向DNA的特性，我们相信我们可以创造出具有奇特特性的更加多样化的基于DNA的纳米物体

是什么让折返DNA独一无二

折返DNA只有两条链，因此可以直接与大家熟悉的DNA的双螺旋结构进行比较。在转向DNA中，两条链有类似于正常DNA的部分，称为半转弯，但它们的排列方式使转向DNA独一无二

通常，DNA是一个在整个分子中具有右旋螺旋意义的双螺旋结构。在反向DNA中，右手半圈的排列方式使分子作为一个整体是左手双螺旋。这是因为如果你沿着螺旋追踪DNA的骨架，你会发现每半圈后，DNA链都会折叠回去。这些差异如下图所示

我们发现，转向DNA的独特结构会影响其在生物医学应用中的潜在作用的重要特性，如结构稳定性、对酶的易感性和免疫原性，例如，这些特性会影响纳米结构有效地将药物输送到特定组织的能力。了解这些属性，并弄清楚哪些属性可以控制以及如何控制它们，是至关重要的

通过更好地理解反向DNA，该领域将获得什么

这项研究的结果将帮助制造DNA纳米结构的研究人员使用转向DNA构建块来改进他们的设计

例如，我们现在知道一种名为“DNase I”的常见酶不会像降解传统B-DNA（通常存在于生物体中的DNA）那样快速降解转向DNA。如果我们想使用DNA纳米结构将药物运送到体内的组织，我们不希望酶在到达目标组织之前分解纳米结构

如果发生这种情况，药物将无效。我们现在可以考虑引入转向DNA来帮助缓解这一挑战，这是该领域的一个常见障碍

我们还发现，人类基因组中有一些基因序列可能会折叠成折返DNA。我们的研究结果表明，在某些条件下，具有特定重复模式的DNA可以形成折返DNA。这些序列在动物和植物的染色体中很普遍，可以采用我们知之甚少的结构形式

令人兴奋的是，在某些条件下，这些序列可以在试管中折叠成折返DNA。这是否会在活细胞中发生还有待观察

由于这些重复序列与强直性肌营养不良和亨廷顿氏病等疾病有关，这一研究途径可能有助于我们更好地了解这类疾病，也可能有助於我们在未来发现这些疾病的新药物靶点

这项工作最大的收获是什么

我们对转向DNA的研究表明，我们可以通过将DNA折叠成不同的模式来“调节”DNA的性质，而无需进行化学修饰。了解转向DNA的特性将有助于创建用于生物传感、药物输送、DNA计算和其他应用的DNA设备

我们的研究结果还表明，Watson和Crick在其标志性的DNA结构双螺旋模型中定义的互补规则需要扩展。在Watson和Crick提出的模型中，两股线的方向是相反的。这意味着第一股的一端与第二股的另一端相互作用

在反向DNA中，碱基配对模式是不同的。虽然Watson和Crick定义的互补性规则大多适用于反向DNA，但碱基对的位置不同

最后，我们关于重复序列可以形成折返DNA结构的假设，为这种非传统DNA结构的生物学发生开辟了有趣的讨论和未来的研究 More information: Bharath Raj Madhanagopal et al, The unusual structural properties and potential biological relevance of switchback DNA, Nature Communications (2024). DOI: 10.1038/s41467-024-50348-3

Journal information: Nature Communications