独特的mRNA递送方法可以在出生前修复有缺陷的基因

一项新的研究表明，一种生物医学工具可以成功地递送遗传物质，以编辑发育中的胎儿脑细胞中的缺陷基因。这项在小鼠身上测试的技术可能有可能阻止出生前基于遗传的神经发育疾病的进展，如Angelman综合征和Rett综合征

该研究的资深作者、加州大学戴维斯分校外科和生物医学工程教授王爱军说：“这种工具对治疗神经发育疾病的影响是深远的。我们可以在大脑发育的关键时期在基础层面纠正遗传异常。”

这项研究是王实验室和加州大学伯克利分校Murthy实验室的合作，发表在《ACS Nano》上。该团队希望将这项技术开发成可以在产前检测中诊断的遗传疾病的治疗方法。这些治疗可以在子宫内进行，以避免细胞发育和成熟时造成更多损伤

具有革命性递送方法的复杂运输系统

蛋白质在我们身体的功能中起着至关重要的作用。它们根据信使RNA（mRNA）的指令在细胞中组装。在某些遗传条件下，基因表达（产生）的蛋白质多于或少于身体所需的蛋白质。在这种情况下，身体可能会失调，需要沉默过度活跃的基因或补充低蛋白水平

“蛋白质具有庞大而复杂的结构，这使得它们难以传递，”王说。“它们的递送仍然是一个巨大的挑战，也是治疗疾病的梦想。”

科学家们发现了一种将mRNA递送到细胞的方法，而不是递送蛋白质，这种方法将被翻译成细胞内的功能性蛋白质。这种递送方法使用一种独特的脂质纳米颗粒（LNP）制剂来携带mRNA。目的是将mRNA遗传物质引入（转染）细胞。然后，mRNA将翻译指令以构建蛋白质

使用LNP递送mRNA已经改变了疾病治疗。它在疫苗开发、基因编辑和蛋白质替代疗法中有应用。最近，mRNA递送在辉瑞和莫德纳新冠肺炎疫苗中的使用越来越受欢迎

LNP递送mRNA效率的重要性

在最近的一篇自然纳米技术论文中，王、Murthy及其团队描述了一种新的LNP制剂，可以安全有效地递送mRNA。携带mRNA的LNP需要到达细胞，在那里它们将通过一个称为内吞作用的过程被吸收。在那里，细胞破坏了LNP载体，使mRNA载体得以释放

一个mRNA的大小约为100纳米。相比之下，一张纸的厚度约为100000纳米

加州大学伯克利分校生物工程教授、该项目的联合研究员Niren Murthy说：“本研究中开发的LNPs使用了一种新的酸降解接头，使LNPs能够在细胞内快速降解。这种新的接头还使LNPs的毒性更低。”

王解释说：“当细胞摄取LNPs时，颗粒在细胞内体的酸性环境中降解。这会导致mRNA更有效、更早地释放到细胞质中，细胞质是细胞内的液体成分，mRNA将在细胞质中翻译成蛋白质。这就是我们希望mRNA有效和功能的地方。”

效率与毒性密切相关。因此，了解细胞需要摄取的LNP载体数量以制造足够的蛋白质非常重要。如果吸收效率低，科学家将需要使用大量的纳米粒子。这意味着多剂量或高剂量会引起毒性免疫反应

王说：“到目前为止，将mRNA输送到中枢神经系统的最大障碍是导致炎症的毒性。”

研究表明，LNP方法在mRNA翻译方面更有效，减少了对潜在毒性剂量的需求

发送手册以构建用于基因编辑的CAS9酶

这项新研究描述了使用LNP技术递送CAS9 mRNA来治疗子宫内的中枢神经系统遗传性疾病。研究人员在导致Angelman综合征的基因上测试了他们的工具，这是一种罕见的神经发育疾病

在遗传条件下，损伤会在妊娠期间和出生后不久累积。研究表明，在婴儿血脑屏障完全形成之前，向脑细胞提供治疗更有效。因此，修正发生得越早越好。这个想法是为了阻止疾病在子宫内的进展

研究人员将带有mRNA的LNP注射到小鼠模型的胎儿脑室中。mRNA翻译成CAS9，这是一种像剪刀一样用于基因编辑的蛋白质。产生的CAS9将编辑导致Angelman综合征的基因

“mRNA就像乐高手册，上面有将片段组合在一起形成功能性蛋白质的说明。细胞本身拥有构建CAS9的所有片段。王解释道：“我们只需要提供mRNA序列，细胞就会吸收并将其转化为蛋白质。”

研究结果

研究表明，LNP工具在传递转化为CAS 9的mRNA方面效率很高。

使用示踪剂，研究人员可以看到大脑中被编辑的所有神经元。他们的研究表明，纳米颗粒被大脑发育中的神经干细胞和祖细胞吸收。纳米颗粒导致小鼠模型中30%的脑干细胞进行基因编辑。

“转染整个大脑的30%，尤其是干细胞是一件大事。”。随着胎儿的进一步发育，这些细胞迁移并扩散到大脑的许多地方，”王说。

在这项研究中，随着胎儿发育的继续，干细胞增殖并迁移形成中枢神经系统。该研究表明，海马体中60%以上的神经元和皮质中40%以上的神经元被转染。

“这是一种非常有前景的治疗影响中枢神经系统的遗传疾病的方法。当婴儿出生时，许多神经元可能已经被纠正了。这意味着婴儿出生时可能没有症状，”王解释道。王希望在患病小鼠模型中看到更高比例的转染细胞。这可能会提高治疗效率。如果我们足够了解细胞是如何工作的，我们就可以利用这些知识与细胞中自然发生的途径合作，”他说