马赛克纳米颗粒疫苗方法可以帮助对抗未来的冠状病毒流行病

麻省理工学院和加州理工学院的研究人员开发的一种新的实验性疫苗可以提供保护，防止新出现的严重急性呼吸系统综合征冠状病毒2型变种，以及可能从动物传播到人类的相关冠状病毒，即Sarbecovirus

除了导致新冠肺炎的SARS-CoV-2病毒外，Sarbecovirusses（冠状病毒的亚属）还包括导致2000年代初最初SARS爆发的病毒。目前在蝙蝠和其他哺乳动物中传播的Sarbecovirus也可能在未来传播给人类

通过将多达八种不同版本的sarbecovirus受体结合蛋白（RBD）附着到纳米颗粒上，研究人员创建了一种疫苗，该疫苗可以产生识别RBD区域的抗体，这些区域在所有病毒株中往往保持不变。这使得病毒更难进化以逃避疫苗诱导的抗体

麻省理工学院约翰·M·多伊奇研究所教授、麻省理工大学医学工程与科学研究所和麻省理工、MGH和哈佛大学拉贡研究所的成员Arup K.Chakraborty说：“这项工作是一个将计算和免疫学实验结合在一起如何取得丰硕成果的例子。”

Chakraborty和加州理工学院生物学和生物工程教授Pamela Bjorkman是这项研究的资深作者，该研究发表在《细胞》杂志上。该论文的主要作者是Eric Wang博士，24岁，加州理工学院博士后Alexander Cohen和加州理工大学研究生Luis Caldera

马赛克纳米粒子

这项新研究建立在比约克曼实验室开始的一个项目的基础上，在该项目中，她和科恩创造了一种“马赛克”60聚体纳米粒子，该纳米粒子呈现了八种不同的sarbecovirus RBD蛋白。RBD是病毒刺突蛋白的一部分，有助于病毒进入宿主细胞。它也是冠状病毒刺突蛋白的一个区域，通常是抗肉瘤病毒抗体的靶点

RBD包含一些可变区域，很容易发生突变以逃避抗体。mRNA新冠肺炎疫苗产生的大多数抗体都靶向这些可变区域，因为它们更容易获得。这就是为什么mRNA疫苗需要更新以跟上新菌株出现的原因之一

如果研究人员能够创造一种疫苗，刺激针对RBD区域的抗体的产生，这些区域不易改变，并且在病毒株之间共享，那么它可以提供更广泛的保护，防止各种Sarbecovirus

这种疫苗必须刺激具有受体（然后成为抗体）的B细胞，这些受体靶向那些共享或“保守”的区域。当体内循环的B细胞遇到疫苗或其他抗原时，如果抗原的两个拷贝可用于与每个臂结合，则它们的B细胞受体（每个受体都有两个“臂”）会被更有效地激活。保守区域往往不太容易被B细胞受体接近，因此，如果纳米粒子疫苗只呈现一种RBD，那么具有与更容易接近的可变区域结合的受体的B细胞最有可能被激活

为了克服这一点，加州理工学院的研究人员设计了一种纳米颗粒疫苗，其中包括来自八种不同相关sarbecovirus的60个RBD拷贝，这些病毒具有不同的可变区但具有相似的保守区。因为每个纳米粒子上显示了八个不同的RBD，所以两个相同的RBD不太可能彼此相邻。因此，当B细胞受体遇到纳米粒子免疫原时，如果其受体能够识别RBD的保守区域，则B细胞更有可能被激活

Cohen说：“疫苗背后的概念是，通过在纳米粒子上共同展示所有这些不同的RBD，你可以选择识别它们之间共享的保守区域的B细胞。”。“因此，你选择的是交叉反应性更强的B细胞。因此，抗体反应将更具交叉反应性，你可能会得到更广泛的保护。”

在动物研究中，研究人员表明，这种被称为mosaic-8的疫苗对不同毒株的严重急性呼吸系统综合征冠状病毒2型和其他严重急性呼吸综合征病毒产生了强烈的抗体反应，并保护其免受严重急性呼吸系综合征冠状病毒-2型和严重急性呼吸综合症冠状病毒（原始SARS）的挑战

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广泛中和抗体

在这些研究于2021年和2022年发表后，加州理工学院的研究人员与麻省理工学院Chakraborty的实验室合作，寻求计算策略，使他们能够识别RBD组合，从而产生更好的抗体反应，对抗更广泛的Sarbecovirus

在王的带领下，麻省理工学院的研究人员采取了两种不同的策略——第一，对严重急性呼吸系统综合征冠状病毒2型RBD的许多可能突变进行大规模计算筛查，第二，分析人畜共患Sarbecovirus的天然RBD蛋白

对于第一种方法，研究人员从严重急性呼吸系统综合征冠状病毒2型的原始毒株开始，通过在已知影响抗体与RBD可变部分结合的位置进行置换，生成了约80万个RBD候选序列。然后，他们筛选了这些候选物的稳定性和溶解性，以确保它们能够承受纳米颗粒的附着和作为疫苗的注射

从剩下的候选者中，研究人员根据变量区域的不同程度选择了10个。然后，他们利用这些材料制备了涂有两种或五种不同RBD蛋白（mosaic-2COM和mosaic-5COM）的镶嵌纳米粒子

在他们的第二种方法中，研究人员没有对RBD序列进行突变，而是选择了七种天然存在的RBD蛋白，使用计算技术来选择在可变区域彼此不同但保留其保守区域的RBD。他们用这些来制造另一种疫苗mosaic-7COM

一旦研究人员生产出RBD纳米粒子，他们就会在小鼠身上对每一个纳米粒子进行评估。在每只小鼠接种三剂疫苗后，研究人员分析了产生的抗体与七种严重急性呼吸系统综合征冠状病毒2型和四种其他严重急性呼吸综合征病毒的结合和中和情况

他们还将镶嵌纳米粒子疫苗与仅显示一种RBD的纳米粒子进行了比较，并与2021年、2022年和2024年研究中的原始镶嵌-8粒子进行了比较。他们发现，mosaic-2COM和mosaic-5COM的表现优于这两种疫苗，其中mosaic-7COM的反应最好。Mosaic-7COM诱导抗体与大多数测试的病毒结合，这些抗体也能够防止病毒进入细胞

研究人员在之前接种过二价mRNA新冠肺炎疫苗的小鼠身上测试新疫苗时看到了类似的结果

王说：“我们想模拟人们已经感染和/或接种了严重急性呼吸系统综合征冠状病毒2型疫苗的事实。”。“在接种疫苗前的小鼠中，mosaic-7COM对严重急性呼吸系统综合征冠状病毒2型变体和其他严重急性呼吸综合征病毒的结合滴度始终最高。”Bjorkman的实验室希望将mosaic-7COM（在当前研究中表现更好）推向临床试验。研究人员计划重新设计疫苗，使其能够以mRNA的形式递送，这将使它们更容易制造 More information: Eric Wang et al, Designed mosaic nanoparticles enhance cross-reactive immune responses in mice, Cell (2025). DOI: 10.1016/j.cell.2024.12.015

Journal information: Cell