糖衣纳米疗法显著提高了阿尔茨海默氏症模型中的神经元存活率

西北大学的科学家们开发了一种新方法，可以直接对抗阿尔茨海默病和肌萎缩侧索硬化症（ALS）等神经退行性疾病的进展。

在这些毁灭性的疾病中，蛋白质错误折叠并聚集在脑细胞周围，最终导致细胞死亡。这种创新的新疗法在蛋白质聚集成能够穿透神经元的有毒结构之前有效地捕获了蛋白质。然后，被捕获的蛋白质在体内无害地降解。

“清理”策略显著提高了实验室培养的人类神经元在致病蛋白质压力下的存活率。

这项研究“糖肽两亲物和淀粉样肽的超分子共聚提高了神经元存活率”发表在《美国化学学会杂志》上。

“我们的研究强调了分子工程纳米材料在解决神经退行性疾病根源方面的令人兴奋的潜力，”该研究的资深作者、西北大学的Samuel I.Stupp说。“在许多这些疾病中，蛋白质会失去其功能性折叠结构并聚集形成进入神经元的破坏性纤维，对神经元具有高度毒性。

”通过捕获错误折叠的蛋白质，我们的治疗在早期抑制了这些纤维的形成。早期，穿透神经元的短淀粉样纤维被认为是毒性最强的结构。随着进一步的研究，我们认为这可能会显著延缓疾病的进展。“

作为再生医学的先驱，Stupp是西北大学材料科学与工程、化学、医学和生物医学工程的董事会教授，他曾在麦考密克工程学院、温伯格文理学院和范伯格医学院任职。他也是再生纳米医疗中心（CRN）的创始主任。Stupp实验室的博士生高梓军是该论文的第一作者。

Stupp小组领导了新治疗材料的开发和表征。合著者Zaida Alvarez是西班牙加泰罗尼亚生物工程研究所（IBEC）的研究员。他曾是Stupp实验室的博士后研究员，目前是CRN的访问学者，领导了人类神经元疗法的测试。

根据世界卫生组织的数据，全球可能有多达5000万人患有神经退行性疾病。这些疾病大多以大脑中错误折叠的蛋白质积累为特征，导致神经元的逐渐丧失。虽然目前的治疗方法只能提供有限的缓解，但对新疗法的迫切需求仍然存在。

为了应对这一挑战，研究人员转向了Stupp实验室开创的一类肽两亲物，它们含有修饰的氨基酸链。肽两亲物已经用于众所周知的药物，包括semaglutide或Ozempic。

事实上，西北大学的研究人员在2012年开发了一种类似的分子，可以促进胰岛素的产生。Stupp说：“基于肽的药物的优点是它们可以降解成营养物质。”。“这种新型治疗概念中的分子分解为无害的脂质、氨基酸和糖。这意味着副作用更少。”多年来，Stupp的研究小组为不同的治疗目的设计了许多基于肽的材料。为了开发一种肽两亲物来治疗神经退行性疾病，他的团队添加了一种额外的成分：一种名为海藻糖的天然糖。“海藻糖天然存在于植物、真菌和昆虫中，”高说。“它可以保护它们免受温度变化的影响，尤其是脱水和冷冻。其他人已经发现海藻糖可以保护许多生物大分子，包括蛋白质。因此，我们想看看我们是否可以用它来稳定错误折叠的蛋白质。”

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当加入水中时，肽两亲物自组装成涂有海藻糖的纳米纤维。令人惊讶的是，海藻糖破坏了纳米纤维的稳定性。虽然这似乎违反直觉，但这种稳定性的降低显示出了有益的效果。

就其本身而言，纳米纤维是坚固有序的，并且能够抵抗结构的重新排列。这使得其他分子，如错误折叠的蛋白质，更难整合到纤维中。另一方面，不太稳定的纤维变得更加动态，更有可能发现有毒蛋白质并与之相互作用。

“分子的不稳定组装非常具有反应性，”Stupp说。“它们想与其他分子相互作用并结合。如果纳米纤维是稳定的，它们会很乐意忽略周围的一切。”

为了寻找稳定性，纳米纤维与淀粉样β蛋白结合，这是阿尔茨海默病的关键罪魁祸首。但纳米纤维不仅阻止了淀粉样β蛋白聚集在一起。纳米纤维将蛋白质完全结合到它们自己的纤维结构中，将它们永久地捕获到稳定的细丝中。“那么，它就不再是肽两亲性纤维了，”Stupp说。“但是，一种由肽两亲性和淀粉样β蛋白组成的新的混合结构。这意味着原本会形成淀粉样纤维的讨厌的淀粉样β蛋白质被困住了。它们不能再穿透神经元并杀死它们。这就像是一个清理错误折叠蛋白质的团队。

”这是一种在早期解决阿尔茨海默氏症等神经退行性疾病进展的新机制。目前的疗法依赖于为形成良好的淀粉样纤维产生抗体。“

为了评估新方法的治疗潜力，科学家们使用来自干细胞的人类神经元进行了实验室测试。结果显示，海藻糖涂层的纳米纤维在暴露于有毒的淀粉样β蛋白时显著提高了运动神经元和皮层神经元的存活率。

Stupp表示，使用不稳定纳米纤维捕获蛋白质的新方法为开发新的有效治疗阿尔茨海默氏症、ALS和其他神经退行性疾病的方法提供了一条很有前途的途径。就像癌症治疗结合了多种治疗方法一样，如化疗和手术或激素治疗和辐射。Stupp说：“当聚集蛋白进入细胞之前的早期阶段靶向疾病时，我们的治疗可能效果最好。但在早期诊断这些疾病很有挑战性。”。因此，它可以与针对疾病后期症状的疗法相结合。那么，这可能是双重打击。p