工程纳米结构提高了CAR-T细胞在癌症治疗中的效力和寿命

我们的免疫系统旨在通过识别和攻击受感染或异常的细胞来保护我们。然而，癌症细胞往往通过伪装成健康细胞来“欺骗”免疫系统，从而破坏免疫细胞的攻击机制。

最近，一种突破性的治疗方法克服了这一限制，帮助免疫系统更有效地对抗癌症。这种疗法包括提取患者自己的T细胞——我们免疫系统的哨兵——并在实验室对其进行重新编程，以更好地识别和摧毁癌症细胞。

在这个过程中，T细胞被激活（就像感染期间在体内发生的事情一样），并经过基因改造，在其表面产生特殊的受体，称为嵌合抗原受体（CAR），可以识别和靶向特定类型的癌细胞。

在扩大它们的数量后，这些重新编程的细胞——现在被称为CAR T细胞——被重新注入患者体内，在那里它们就像精确制导导弹一样，寻找并摧毁自然免疫系统可能忽略的癌症细胞。

CAR T细胞疗法被认为是癌症治疗的一场革命，提供了优于传统化疗的几个优势。它提供了特定癌症类型的精确靶向，使用患者自身的免疫细胞进行个性化治疗，并在治疗白血病和淋巴瘤等血癌方面取得了显著成功，这些血癌通常会抵抗传统治疗。然而，尽管有希望，CAR T细胞免疫疗法仍然面临着限制其广泛临床应用的挑战。

一个关键问题是，T细胞在基于实验室的重新编程过程中经常会耗尽，一旦输回患者体内，就会产生短暂的影响。为了解决这个问题，由Mark Schvartzman教授（材料工程系）和Angel Porgador教授（免疫学系）领导的内盖夫本古里安大学的研究人员一直在研究为什么T细胞在自然免疫反应期间在体内保持活性，但在实验室人工激活时会迅速失去功能。他们假设，一个主要的区别在于激活环境的物理性质：在实验室中，T细胞通常是用涂有激活分子的硬质塑料珠刺激的，而在体内，T细胞是由携带抗原、异常或感染的细胞刺激的，这些细胞通常是柔软有弹性的，表面覆盖着类似于小臂的纳米突起。

研究人员问：T细胞能否感知它们所遇到的表面的机械和结构特性，这种感知是否会影响它们激活的强度和寿命？

为了探索这一点，他们设计了覆盖着纳米结构的人造表面，模仿自然激活细胞上的纳米结构。他们发现，从血液样本中提取并在这些人造表面上激活的人类T细胞表现出明显更强、更持久的激活，就像它们在自然环境中一样。此外，他们发现可以通过调整纳米结构的几何形状和刚度来微调活化强度，这一发现发表在近年来的几篇论文中。

受这些发现的鼓舞，Schvartzman教授和Porgador教授设定了下一个雄心勃勃的目标：设计专门优化的人造纳米结构表面，以产生具有持久免疫治疗活性的强效CAR T细胞。

为此，他们创建了一个具有系统性变化的纳米几何形状和弹性的表面库，并评估了它们对T细胞反应中许多成功标准的影响，包括激活、耗竭、增殖和CAR重编程。

“突然之间，”波尔加多教授说，“我们发现自己被各种表面设计、成功标准的数据淹没了，此外，还使用了多个供体的T细胞，每个供体都有针对个人的反应。这感觉就像一场多轮比赛，我们必须确定总体表现最佳的人。”

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为了找到获胜的设计，他们与同事Ofir Cohen博士合作，Ofir Cohen是一位生物信息学家，他使用先进的计算分析来根据总体性能指标确定最有前景的表面。

选定的“冠军”纳米结构表面带来了更多惊喜。用它产生的CAR T细胞表达了与持久抗癌活性相关的高水平基因，特别是那些与被称为“中央记忆T细胞”的亚群相关的基因，这是有效免疫疗法的关键。

事实上，使用这种表面制成的CAR-T细胞比使用传统塑料珠制成的CART细胞含有更多的这些中央记忆细胞。研究人员随后在实验室和小鼠模型中通过实验证实了他们的发现。

他们的发现最近发表在《先进材料》杂志上。

在持续优化CAR-T细胞生成方法的同时，研究人员现在正专注于扩大他们的技术规模，并从研究实验室过渡到临床应用。

“为了生产这些活化的纳米结构，”Schvartzman教授解释说，“我们最初使用了从微芯片生产技术改编的纳米制造技术。对微芯片中越来越小的电子元件的持续需求推动了这项技术，使其可以制造出几乎任何尺寸的结构，甚至可以制造到分子水平。

“此外，广泛的兼容材料不仅可以生产微芯片中使用的硅微型结构，还可以生产适合与生命系统集成的生物活性材料。然而，对于大规模生产生物医学产品来说，这种方法既昂贵又不切实际。“

因此，该团队开发了适用于可扩展的临床级制造的具有成本效益的纳米技术方法，并已经生产了第一批能够产生足以治疗人类癌症的CAR T细胞的激活表面原型。

为了验证其技术，该研究团队目前正在与ADVA Bio合作，该公司是一家以色列公司，生产用于自动化CAR T电池生产的生物反应器。在试点研究中，该团队已经制造了足以产生临床规模数量的CAR T细胞的大型纳米结构激活表面，目前正在ADVA的生物反应剂中进行测试。

该研究由博士生Abed Al Kader Yass领导。和博士后研究员Carlos Urena Martinas博士，以及BGU和宾夕法尼亚大学几个研究小组的成员