CRISPR编辑干细胞揭示自闭症隐藏成因

尽管遗传因素影响自闭症谱系障碍的发展已广为人知，但至今无人能确定其确切病因和机制。为研究疾病的生物学背景，科研人员使用模型：细胞模型可探究基因变化如何影响细胞的形态和功能，而动物模型则揭示其细胞成分变化如何影响健康和行为。尽管小鼠与人类存在显著差异，但许多致病基因高度相似，并能在这两种物种中引发相似症状。神户大学神经科学家匠彻解释道："然而问题之一在于，缺乏标准化生物模型来研究与自闭症谱系障碍相关的不同突变效应。这使得我们难以查明这些突变是否具有共同影响效应，或特定细胞类型有哪些独有特征。"

为此，十二年前匠彻团队开始了变革之路。作为该疾病小鼠模型研究专家，他们将传统小鼠胚胎干细胞（可诱导发育为体内几乎所有类型细胞）操作技术，与当时新发现的高特异性、易操作的CRISPR基因编辑系统相结合。这种新方法在制造干细胞基因变异体方面效率卓越，使神户大学团队成功构建了包含63种小鼠胚胎干细胞系的资源库，这些细胞携带与自闭症谱系障碍最密切相关的遗传变异。

在《细胞·基因组学》期刊发表的最新成果中，匠彻团队证实他们能将细胞分化为多种细胞类型和组织，甚至培育出携带特定基因变异的成年小鼠。仅对这些模型的解析就证明其细胞系是研究自闭症谱系障碍的理想模型。此外，这些细胞系还支持大规模数据分析，能精确识别异常活跃的基因及其作用的特定细胞类型。

数据分析揭示的关键发现是：致自闭症突变常导致神经元无法清除畸形蛋白质。"这尤其值得关注，因为蛋白质局部合成是神经元特有功能，而蛋白质质量控制缺失可能是神经元功能障碍的致病因素。"匠彻阐释道。

这位神户大学神经科学家预期，其团队成果（已向其他研究者开放，可灵活整合多种实验技术并调整研究目标）将成为自闭症研究和药物靶点探索领域的宝贵资源。他补充道："值得注意的是，我们研究的遗传变异同时与精神分裂症和双相情感障碍等其他神经精神疾病相关。因此该资源库也可用于其他病症研究。"

本研究获日本学术振兴会（项目号16H06316、16F16110、21H00202、21H04813、23KK0132、23H04233、24H00620、24H01241、24K22036、17K07119、21K07820）、日本医疗研究开发机构（项目号JP21wm0425011）、日本科学技术振兴机构（项目号JPMJPF2018、JPMJMS2299、JPMJMS229B）、国立精神·神经医疗研究中心（项目号6-9）、武田科学振兴财团、喫烟科学研究财团、东京生化学研究基金会、川野正典纪念儿科振兴公益财团、太寿生命社会福利基金会、德森安记结节性硬化症及相关罕见神经疾病研究纪念信托基金，以及武田药品工业株式会社资助。研究合作机构包括理化学研究所脑科学中心、拉德堡德大学、理化学研究所统合医疗科学研究中心、新加坡科技研究局、理化学研究所生物系统动力学研究中心及广岛大学。

神户大学是肇始于190年神户高等商业学校的国立大学。作为日本顶尖综合性研究型大学之一，现有近16,000名学生和约1,700名教职人员，设有11个院系和15个研究生院。大学融合社会科学与自然科学，培养具备跨学科视野的领导者，通过知识创新应对社会挑战。