这种分子可能拯救你的视力——还有你的心脏

通过使用人类血浆样本和黄斑变性小鼠模型获得的新发现表明，增加血液中一种名为载脂蛋白M（ApoM）的分子含量，可修复导致眼睛及其他器官细胞损伤的胆固醇代谢异常问题。多种提升载脂蛋白M的方法有望成为治疗年龄相关性黄斑变性的新策略，并可能干预由类似胆固醇功能障碍引发的某些心力衰竭。

该研究发表于6月24日的Nature Communications期刊。

"我们的研究为解决重大未满足的临床需求提供了潜在途径，"资深作者、医学博士、哲学博士、华盛顿大学医学院Paul A. Cibis眼科学与视觉科学杰出教授Rajendra S. Apte表示，"现有降低视力进一步丧失风险的疗法仅适用于黄斑变性最晚期阶段，且无法逆转疾病。我们的发现表明，开发提升载脂蛋白M水平的疗法或可治疗甚至预防该疾病，从而在人们衰老过程中保护视力。"

据Apte解释，在黄斑变性患者眼部检查中，医生可在视网膜下方观察到富含胆固醇的沉积物。早期阶段视力可能仍正常，但这些沉积物会加剧炎症及其他损伤进程，最终导致中心视力逐渐丧失。在最常见的"干性"黄斑变性类型中，视网膜中央区域的细胞可能受损，引发名为地图状萎缩的神经退行性病变，其病理过程类似阿尔茨海默病等脑部疾病。干性黄斑变性可进展为"湿性"黄斑变性，此时异常血管增生将损害视力。

地图状萎缩与湿性黄斑变性是该病的晚期形式，均伴随视力丧失。尽管已有部分针对晚期病变的获批疗法，但该阶段疾病进程本身已不可逆。

眼病与心力衰竭的共同诱因

近年证据表明，载脂蛋白M可作为保护性分子，具有已知的抗炎作用及维持健康胆固醇代谢的功能。基于此，Apte与共同资深作者、医学助理教授Ali Javaheri博士（医学博士、哲学博士）关注到：随年龄增长而下降的载脂蛋白M水平，是否参与导致多种衰老疾病的胆固醇代谢功能障碍（包括黄斑变性和心脏病）。他们证实黄斑变性患者血液循环中的载脂蛋白M水平低于健康对照组。而身为华盛顿大学医学院心脏病专家的Javaheri既往研究显示，各类心力衰竭患者的血液载脂蛋白M水平同样降低。

本研究揭示，载脂蛋白M是"有益胆固醇"代谢途径的关键成分，该途径负责清除易引发炎症的"有害胆固醇"（即过量胆固醇），并通过肝脏将其排出体外。

Apte与Javaheri的研究指出，当载脂蛋白M水平低下时，视网膜细胞与心肌细胞无法正确代谢胆固醇沉积物，难以清除这些不断累积的脂质。脂质堆积将导致炎症反应与细胞损伤。

为验证能否逆转低载脂蛋白M的有害影响，研究人员通过基因改造或从小鼠进行血浆转移，提升了黄斑变性小鼠模型的载脂蛋白M水平。结果显示小鼠视网膜健康状况改善，感光细胞功能增强，胆固醇沉积物积累减少。研究人员进一步发现证据：载脂蛋白M可激活信号通路，在称为溶酶体的细胞区室内分解胆固醇——溶酶体在清除细胞废物中起重要作用。

研究人员还发现，载脂蛋白M必须与鞘氨醇-1-磷酸（S1P）分子结合，才能在小鼠体内实现载脂蛋白M治疗的有益效果。

Apte与Javaheri正与华盛顿大学衍生企业Mobius Scientific合作，该公司致力于利用载脂蛋白M在黄斑变性中的作用机制开发治疗或预防该疾病的新方法。二人于2022年携手华盛顿大学技术管理办公室创立了Mobius Scientific。

该发现对提升心力衰竭患者载脂蛋白M水平的未来干预措施亦具重要意义。

"此次合作最令人振奋的是揭示了视网膜色素上皮细胞与心肌细胞的关联——两者均易受低载脂蛋白M影响，"Javaheri表示，"载脂蛋白M与S1P的相互作用可能在两种细胞类型中调控胆固醇代谢。我们期待探索提升载脂蛋白M的策略，帮助眼睛和心脏长期维持健康胆固醇代谢，从而抵御两种主要的衰老性疾病。"

本研究获得以下资助：美国国立卫生研究院（NIH），项目编号R01 EY019287、P30 EY02687、1T32GM1397740-1、K08HL138262、1R01HL155344、P30DK020579及P30DK056341；Jeffrey T. Fort创新基金；Starr基金会AMD研究基金；Siteman视网膜研究基金；防盲研究基金会/美国黄斑变性基金会"年龄相关性黄斑变性创新研究方法"催化奖；Carl Marshall与Mildred Almen Reeves基金会；圣路易斯视网膜协会研究基金；华盛顿大学基因组技术中心试点项目资助；防盲研究基金会向圣路易斯华盛顿大学医学院John F. Hardesty医学博士眼科与视觉科学系提供的无限制资助；玻璃体视网膜手术基金会奖学金（编号VGR0023118）；华盛顿大学与圣路易斯儿童医院儿童发现研究所（项目编号MC-FR-2020-919）；长寿基金会；奥地利科学基金（项目编号SFB 10.55776/F73）。

Apte与Javaheri拥有华盛顿大学授权Mobius Scientific的知识产权申请。Apte现任Mobius Scientific首席科学官，二人均担任公司顾问委员。