科学家揭示"自私基因"毒性的潜在机制

由副研究员SaraH Zanders博士和Randal Halfmann博士实验室合作开展的这项研究，在裂殖酵母（一种单细胞生物，也是遗传研究的强大模型系统）中探究了这些自私基因。研究团队揭示了高度多样化的wtf自私基因家族损害细胞的共同原理，而这些特性可能普遍存在于多种生命形式中。发表在《PLoS Genetics》上的研究结果表明，这些自私基因快速进化的能力促成了其长期的演化成功，但偶尔也会导致其自我毁灭。

自私基因通过在繁殖过程中"驱动"或偏向自身传递而发挥作用。其中最极端的一类称为杀伤型减数分裂驱动因子（killer meiotic drivers），它们产生有毒蛋白质来破坏生殖细胞——但那些继承了该基因的细胞除外，这些细胞因同时制造蛋白质"抗毒素"而得到挽救。

本研究拓展了先前描述单个wtf基因（wtf4）如何代代相传的研究。当前研究由Zanders实验室的预博士研究员Ananya Srinivasa Nidamangala（安尼娅·斯里尼瓦萨·尼达曼加拉）领导，旨在探究所有功能性wtf基因（数量达数百个）是否依赖相似的分子机制，以及哪些蛋白质特征对功能至关重要。

几项关键发现由此产生：wtf基因的杀伤能力源于Wtf毒素蛋白聚集或形成簇的方式。其匹配的抗毒素也会聚集，且毒素与抗毒素必须共组装才能挽救发育中的配子（生殖细胞）。这些自组装特性与其他能够形成毒性聚集体的蛋白质相似，例如那些与神经退行性疾病相关的蛋白质。

"能自组装成聚集体的蛋白质在细胞中扮演重要角色，但也与阿尔茨海默症等疾病相关，"Zanders表示。"我们的工作增进了对基本生物学问题的理解——哪些蛋白质序列利于聚集，以及如何区分毒性聚集体与非毒性聚集体。"

尺寸至关重要，位置同样关键。

研究团队采用从起泡饮料康普茶（kombucha）中分离的粟酒裂殖酵母菌变种Schizosaccharomyces kambucha作为系统来研究Wtf蛋白特性。使用DAmFRET技术测量蛋白质，该技术由Halfmann实验室开发，用于检测聚集现象。研究人员发现，所有功能性wtf基因都具有与Wtf4蛋白相同的自组装能力，鉴于这些基因序列及其所产生蛋白质的极端变异性，这一发现令人惊讶。

随后研究人员评估了导致蛋白质毒性的因素。他们设计了突变型Wtf毒素蛋白以改变聚集体的大小及其在细胞内的分布。较大的聚集体比较小的聚集体毒性更低，且需要在细胞全局分布才能发挥杀伤作用。

"我们的发现强有力地表明聚集作用和蛋白质定位是毒性的关键因素，"Zanders说。

已知抗毒素蛋白能将毒素蛋白团块转运至液泡（细胞的"垃圾桶"）进行分解和处置。此前研究人员认为毒素-抗毒素簇仅起到束缚作用。但现在研究发现，特定的毒素-抗毒素共组装（可增大聚集体尺寸并将其隔离）对于中和作用是必需的。Zanders解释说："仅仅将蛋白质粘在一起是不够的。"

"这项工作证实了一个新兴的毒性基础范式——聚集体的尺寸及其在细胞内的分布至关重要，"Halfmann表示。"我们实验室专注于蛋白质如何自组装，尤其是那些涉及神经退行性疾病的蛋白质。通过将我们的知识和工具应用于酵母减数分裂驱动基因的毒素-抗毒素机制，我们能清晰地看到导致自组装蛋白质产生毒性的相似原理，更重要的是，如何实现解毒。"

一场演化军备竞赛

破坏与拯救之间的动态博弈为酵母的演化历程增添了近乎戏剧性的色彩。wtf驱动因子的快速进化使其在超过1亿年的时间里始终领先于抑制性遗传元件。然而，研究人员发现突变在自然界中能够也确实会发生，从而产生彻底摧毁携带该基因生物体生育力的"自杀型"基因拷贝。

"我们证明了截然不同的Wtf蛋白序列都能以某种方式形成聚集体。演化遵循行之有效的途径，而高效杀伤正是其有效机制，"Zanders说。"最令我震惊的是，这些超级不同的蛋白质如何都能执行相同的任务，这将是我们未来持续探索的方向。"

"基因组快速演化的主要驱动力是遗传冲突，"Zanders进一步阐释。"理解wtf基因引发的冲突有助于阐明裂殖酵母的基因组演化，但类似的动态过程、类似的军备竞赛、类似的冲突也发生在其他生物体中，并塑造了我们自身的基因组。这项研究为未来探索蛋白质聚集如何影响不育、演化和疾病打开了大门。"

其他作者包括Samuel Campbell (塞缪尔·坎贝尔), Shriram Venkatesan博士, Nicole Nuckolls博士, 以及Jeffery Lange博士。

本工作由美国国立卫生研究院（NIH）下属国家普通医学科学研究所（奖项：R35 GM151982-01, DP2 GM132936）、NIH下属尤尼斯·肯尼迪·施莱弗国家儿童健康与人类发展研究所（奖项：F31HD097974）资助，并得到斯托瓦斯医学研究所（Stowers Institute for Medical Research）的机构支持。内容完全由作者负责，不一定代表NIH的官方观点。