劫持恐惧的基因：PTEN如何重构大脑焦虑回路

PTEN已成为最重要的自闭症风险基因之一。相当一部分患有自闭症并表现出脑过度生长的人群中都发现了该基因的变异，这使其成为理解大脑功能差异的关键因素。为研究PTEN失调的影响，研究人员转向动物模型，在该模型中，PTEN的整体减少会导致社交能力改变、重复行为以及焦虑增加——这些行为常与人类自闭症谱系障碍（ASD）相关。

但在整个神经系统都破坏PTEN的动物模型中，理解PTEN功能障碍如何导致特定神经环路和行为改变一直很困难。因此，马克斯·普朗克佛罗里达神经科学研究所（MPFI）研究组组长McLean Bolton博士及其团队聚焦于一个关键神经元群体——表达生长抑素的抑制性神经元中PTEN缺失所驱动的中央杏仁核外侧区（central lateral amygdala）变化。

通过人类组织研究和遗传小鼠模型均已观察到抑制性神经元功能改变在ASD发展中的作用。此外，已知PTEN基因调控抑制性神经元的发育。因此，在抑制性神经元中对PTEN进行细胞类型特异性破坏，是理解与ASD相关的特定神经环路变化的重要目标。

"虽然细胞类型特异性破坏并不能复制人类中观察到的全基因组变化，但探究遗传风险因素如何在特定神经环路内运作至关重要，"博尔顿博士解释道。"理解这些机制是实现针对特定特征（如严重焦虑）靶向干预的关键一步。"

由Tim Holford博士领导的团队，将仅在含生长抑素的抑制性神经元中破坏PTEN的遗传模型，与该实验室先前开发的独特环路图谱分析技术相结合。该方法通过测量单个神经元对数百个邻近神经元顺序光遗传学激活的电响应，以电记录精度结合成像技术的规模，实现了连接性和强度的快速图谱绘制。

"这是一个强大的方法，可用于确定遗传变异导致的局部神经元连接性和强度变化。我们致力于揭示单一细胞类型中PTEN信号中断如何改变大脑信息处理方式，并促使形成广泛的ASD表型，"霍福德博士描述道。

科学家们重点关注中央杏仁核（CeL）的环路——这是一个已知对下游恐惧反应表达起抑制性闸门作用的脑区——并发现了显著结果。特异性删除含生长抑素中间神经元中的PTEN，使CeL局部抑制性连接减少约50%，并削弱了剩余抑制性连接的强度。CeL内部抑制性连接减弱的同时，却增强了来自基底外侧杏仁核（BLA）的兴奋性输入强度。BLA是邻近的脑区，负责向CeL传递情感相关的感觉信息。

对该遗传模型的行为分析表明，这种神经信号失衡与焦虑加剧及恐惧学习增强相关，但并未改变ASD中常见的社交行为或重复行为特征。结果不仅证实该特定细胞类型的PTEN缺失足以诱发特定ASD样行为，还提供了迄今为止最详尽的图谱之一，展示杏仁核局部抑制性网络如何受神经系统疾病相关遗传变异的影响。重要的是，这种环路改变并未影响所有与ASD相关的行为——社交互动基本保持正常——这表明PTEN相关的焦虑和恐惧行为可能源于特定的微环路变化。

正如霍福德博士所解释："通过梳理出特定特征背后的局部神经环路，我们希望区分神经系统疾病大类中特定微环路的作用，这可能有助于未来开发针对特定认知和行为特征的靶向治疗。在后续研究中，我们计划评估不同遗传模型中的这些环路，以确定这些微环路改变是否是跨不同遗传谱系中恐惧和焦虑表达增强的共同基础变化。"