一种“死亡”蛋白可能是从源头延缓衰老的关键

多种因素似乎驱动了这种衰退，包括细胞损伤累积、基因活性变化、慢性低度炎症以及骨髓环境的改变。尽管如此，科学家尚未完全了解这些不同的压力是如何共同损害HSC功能的。 **探究关键衰老通路** 为了更好地理解这一过程，来自日本东京大学和美国圣犹达儿童研究医院的研究人员探讨了衰老相关压力如何影响HSC。他们重点关注受体相互作用蛋白激酶3 (RIPK3)-混合谱系激酶样 (MLKL) 信号轴，该信号轴通常与程序性坏死（一种程序性细胞死亡形式）相关。 该研究由圣犹达儿童研究医院的助理成员山下正幸 (Masayuki Yamashita) 博士领导，他在调查期间是东京大学医科学研究所的助理教授。合著者包括来自东京大学医科学研究所的岩间敦史 (Atsushi Iwama) 博士，以及来自圣犹达儿童研究医院的山田裕太 (Yuta Yamada) 博士，后者当时是东京大学医科学研究所的一名研究生。 **关于MLKL的惊人发现** 这项研究始于一次意想不到的观察。山下博士解释说：“我们在反复接受5-氟尿嘧啶处理的MLKL敲除小鼠的HSC中发现了一个意想不到的表型，尽管HSC死亡没有可检测到的差异，但衰老相关的功能变化却明显减弱，这促使我们研究该通路是否可能诱导细胞死亡以外的功能变化。” 这一发现表明，MLKL可能在不实际杀死细胞的情况下影响干细胞衰老。这一观点成为了该研究的核心，该研究于2026年4月6日发表在《自然-通讯》第17卷上。 **科学家如何测试该机制** 为了探索这种可能性，研究人员使用了多种类型的基因工程小鼠，包括野生型、MLKL缺陷型和RIPK3缺陷型模型。他们还使用了专门的报告小鼠，旨在利用基于荧光共振能量转移 (FRET) 的生物传感器检测MLKL的激活。 这些小鼠暴露于模拟衰老的不同压力条件下，如炎症、复制压力和致癌压力。为了测量HSC的功能状况，该团队主要依赖骨髓移植，该测试用于评估干细胞重建血液系统的能力。 其他技术提供了更深入的见解，包括流式细胞术、体外扩增、RNA-seq、转座酶可接近染色质测序、高分辨率成像、代谢测试以及线粒体的详细研究。这些方法共同使研究人员能够在多个层面上检查MLKL如何影响HSC。 无细胞死亡的线粒体损伤 结果揭示了MLKL在干细胞衰老中一种先前未知的作用。尽管MLKL通常与细胞死亡相关，但其在造血干细胞（HSCs）中的激活并未增加细胞死亡或减少细胞数量。相反，它以一种不同的方式发挥作用。 在应激状态下被激活时，MLKL会短暂转移至线粒体——细胞内产生能量的结构。在那里，它通过降低膜电位、改变线粒体结构以及减少能量产生造成损伤。这些效应导致了造血干细胞衰老的关键特征，包括自我更新能力降低、淋巴系细胞生成减少，以及向髓系细胞输出转变。 阻断MLKL可维持干细胞功能 当MLKL被移除或失活时，许多此类问题显著减少。缺乏MLKL的造血干细胞保留了再生能力，能产生更健康的免疫细胞，表现出较少的DNA损伤，并维持了更好的线粒体功能。即使在老年动物或应激条件下，这些益处依然存在。 值得注意的是，这些改善并未伴随基因表达或染色质可及性的重大变化。这表明MLKL是通过基因活性之后的过程影响衰老，特别是在线粒体等细胞结构层面，而非通过DNA调控或炎症的变化。 对衰老及未来疗法的启示 这些发现揭示了一条将多种细胞应激与线粒体损伤及干细胞衰老联系起来的共同通路。通过确定MLKL是该过程的关键环节，这项研究为衰老如何影响血液系统提供了新的见解。 山下博士强调：“从长远来看，这项研究可能催生维持造血干细胞功能的疗法，最终改善接受化疗、放疗或移植患者的康复情况和长期健康状况。通过揭示细胞死亡通路的非致死性激活如何驱动干细胞衰老，这些发现可能会启发新一类线粒体保护或程序性坏死调节药物的研发。” 对干细胞衰老的新理解 总体而言，该研究揭示了MLKL在不引起细胞死亡的情况下，在干细胞衰老中发挥着重要作用。相反，它通过损伤线粒体并随时间推移削弱造血干细胞功能来应对应激。这一发现挑战了对程序性坏死相关蛋白的传统认知，并为减缓或预防血液和免疫系统的年龄相关性衰退开辟了新的可能性。