为何司美格鲁肽并非对所有人都有效：科学家刚刚发现了一个隐藏的原因

约10%的人群携带某些特定的遗传变异，这些变异与一种被称为GLP-1抵抗的新发现现象有关。在这些个体中，有助于调节血糖的激素GLP-1（胰高血糖素样肽-1）的水平实际上高于正常水平，但其作用效果似乎有所减弱。

目前尚不清楚这些遗传变异是否会影响Ozempic和Wegovy等GLP-1药物的减重效果，这些药物正越来越多地用于治疗肥胖症。通常，这些药物用于减重的处方剂量要高于治疗糖尿病的剂量。

这项研究发表于3月29日的《基因组医学》（*Genome Medicine*），重点关注这些药物如何影响血糖。该研究历时十年，涵盖了人体和小鼠实验，以及对临床试验数据的分析。

“在部分试验中，我们观察到携带这些变异的个体在经过六个月的治疗后，无法同样有效地降低其血糖水平，”该研究的资深作者之一、儿科学与遗传学教授Anna Gloyn博士（DPhil）表示。届时，医生可能会更改患者的用药方案。Gloyn指出，提前了解哪些患者可能产生应答，将有助于患者更快地获得对症药物——这是迈向精准医学的一步。

该研究的另一位资深作者是Markus Stoffel教授（医学博士、哲学博士），他任职于瑞士苏黎世联邦理工学院分子健康科学研究所，担任代谢疾病教授。该研究的主要作者是Mahesh Umapathysivam（医学学士、哲学博士），他是澳大利亚阿德莱德大学的内分泌学家和临床研究员，曾是Gloyn的学生；以及Elisa Araldi博士，她是意大利帕尔马大学医学与外科副教授，曾是Stoffel的学生。

“当我在糖尿病诊所接诊患者时，我发现患者对这些基于GLP-1的药物的反应存在巨大差异，且很难在临床上预测这种反应，”Umapathysivam说道，“这是利用患者的基因构成来帮助我们改进决策过程的第一步。”

尽管这是迄今为止对GLP-1抵抗最详尽的研究，但其潜在的生物学机制仍不清楚。

“那是个价值百万美元的难题，”Gloyn说，“我们逐一验证了这一长串我们认为可能导致GLP-1抵抗的所有方式。但无论我们做了什么尝试，都未能精确查明它们产生抵抗的原因。”

PAM基因变异与GLP-1抵抗

该研究重点关注两种特定的遗传变异，它们会影响一种名为PAM（肽基甘氨酸α-酰胺化单加氧酶）的酶。这种酶在激活体内多种激素（包括GLP-1）方面发挥着独特作用。

* *Draft:* Gloyn 说：“PAM 是一种真正迷人的酶，因为它是我们拥有的唯一一种能够进行称为酰胺化的化学过程的酶，这种过程能增加生物活性肽的半衰期或效力。” * *Refinement:* "Truly fascinating" -> 确实令人着迷/非常迷人. "Only enzyme we have" -> 我们体内唯一的酶. "Potency" -> 效价/效力. * *Polished:* Gloyn 说：“PAM 是一种确实令人着迷的酶，因为它是我们体内唯一能够进行一种称为酰胺化的化学过程的酶，这一过程能增加生物活性肽的半衰期或效价。” * *Para 2:* "We thought, if you have a problem with this enzyme, there's going to be multiple aspects of your biology that are not working properly." * *Draft:* “我们认为，如果你这种酶有问题，你的生物学很多方面都会运作不正常。” * *Refinement:* "Biology" -> 生理机能/生物学功能. "Not working properly" -> 无法正常运作. * *Polished:* “我们当时想，如果这种酶出了问题，你体内的多种生理机能都会无法正常运作。” * *Para 3:* Previous research had already shown that PAM variants are more common in people with diabetes and can impair insulin release from the pancreas. The team wanted to determine whether these variants also disrupt GLP-1, a hormone produced in the gut that helps control blood sugar after meals by stimulating insulin release, slowing stomach emptying, and reducing appetite. GLP-1 receptor agonist drugs are designed to mimic this hormone. * *Draft:* 之前的研究已经表明，PAM 变异在糖尿病患者中更常见，并且会损害胰腺释放胰岛素。团队想确定这些变异是否也破坏 GLP-1，这是一种在肠道产生的激素，通过刺激胰岛素释放、减缓胃排空和减少食欲来帮助控制餐后血糖。GLP-1 受体激动剂药物被设计用来模拟这种激素。 * *Refinement:* "PAM variants" -> PAM 变异体/变异. "Disrupt" -> 干扰/影响. "Stomach emptying" -> 胃排空. * *Polished:* 先前的研究已表明，PAM 变异在糖尿病患者中更为常见，并且会损害胰腺的胰岛素释放。研究团队想要确定这些变异是否也会干扰 GLP-1。GLP-1 是一种在肠道中产生的激素，它通过刺激胰岛素释放、减缓胃排空和降低食欲来帮助控制餐后血糖。GLP-1 受体激动剂类药物正是设计用来模拟这种激素的。 * *Para 4:* To investigate, researchers studied adults with and without a PAM variant known as p.S539W. Participants drank a sugary solution, and their blood was tested every five minutes over a four-hour period. (They studied participants who did not have diabetes because the disease introduces more confounding variables.) * *Draft:* 为了调查，研究人员研究了带有和不带有称为 p.S539W 的 PAM 变异的成年人。参与者喝了糖溶液，他们的血在四小时内每五分钟测试一次。（他们研究没有糖尿病的参与者，因为这种病引入更多混杂变量。） * *Refinement:* "Sugary solution" -> 含糖溶液. "Confounding variables" -> 混杂变量. * *Polished:* 为了进行调查，研究人员对携带和不携带一种名为 p.S539W 的 PAM 变异的成年人进行了研究。参与者饮用了一种含糖溶液，并在四小时内每五分钟接受一次血液检测。（他们选择没有糖尿病的参与者进行研究，是因为该疾病会引入更多的混杂变量。） * *Para 5:* The team initially expected that individuals with the PAM variant would have lower GLP-1 levels, possibly because the hormone would be less stable without proper processing. * *Draft:* 团队最初预期带有 PAM 变异的个体会有更低的 GLP-1 水平，可能是因为没有适当处理激素会不稳定。 * *Refinement:* "Processing" -> 加工/处理. * *Polished:* 研究团队最初预计，携带 PAM 变异的个体其 GLP-1 水平会较低，这可能是因为若缺乏适当的加工，该激素的稳定性会降低。 * *Para 6:* "What we actually saw was they had increased levels of GLP-1," Gloyn said. "This was the opposite of what we imagined we would find." * *Draft:* “我们实际看到的是他们有增加的 GLP-1 水平，” Gloyn 说。“这和我们想象会发现的是相反的。” * *Polished:* “我们实际观察到的情况是，他们的 GLP-1 水平升高了，” Gloyn 说，“这与我们预想会发现的结果截然相反。” * *Para 7:* "Despite people with the PAM variant having higher circulating levels of GLP-1, we saw no evidence of higher biological activity. They were not reducing their blood sugar levels more quickly. More GLP-1 was needed to have the same biological effect, meaning they were resistant to GLP-1." * *Draft:* “尽管带有 PAM 变异的人有更高的循环 GLP-1 水平，我们没看到更高生物活性的证据。他们没有更快降低血糖。需要更多 GLP-1 才能有同样的生物效应，意味着他们对 GLP-1 有抗性。” * *Refinement:* "Circulating levels" -> 循环水平. "Resistant" -> 抵抗/抗性. * *Polished:* “尽管携带 PAM 变异的人群拥有较高的 GLP-1 循环水平，但我们未发现其生物活性增强的证据。他们并没有更快地降低血糖水平。要达到相同的生物学效应需要更多的 GLP-1，这意味着他们对 GLP-1 产生了抵抗。” * *Para 8:* Confirming the Findings in Humans and Mice * *Draft:* 在人类和小鼠中确认发现 * *Polished:* **在人类和小鼠中验证研究结果** * *Para 9:* Because the results were unexpected, the researchers spent several years verifying them through multiple approaches. * *Draft:* 因为结果出乎意料，研究人员花了几年通过多种方法验证它们。 * *Polished:* 由于结果出乎意料，研究人员花费数年时间通过多种途径对这些结果进行了验证。 * *Para 10:* "We couldn't understand this, which is why we looked as many different ways as we could to see if this was a really robust observation," Gloyn said. * *Draft:* “我们无法理解这点，这就是为什么我们尽可能用很多不同方式看这是否是一个真正稳健 与哥本哈根的合作者进行的进一步实验表明，PAM缺陷并不影响GLP-1与其受体的结合方式，也不影响信号传输方式。这表明抵抗现象发生在生物通路的更下游环节。 **临床试验数据显示药物反应减弱** 为了了解GLP-1抵抗如何影响治疗结果，该团队分析了几项涉及糖尿病患者的临床试验数据。 在对三项涉及1,119名参与者的试验进行的汇总分析中，携带PAM变异的个体对GLP-1药物的反应较差，且达到目标HbA1c水平（长期血糖控制的衡量指标）的可能性较低。治疗6个月后，约25%未携带变异的参与者达到了推荐的HbA1c目标，而携带p.S539W变异的参与者这一比例为11.5%，携带p.D563G变异的参与者为18.5%。 重要的是，这些基因变异并未影响患者对其他常见糖尿病药物的反应，包括磺酰脲类、二甲双胍和DPP-4抑制剂。 “真正引人注目的是，我们发现是否携带变异对其他类型糖尿病药物的反应没有影响，”Gloyn说。“我们可以非常清楚地看到，这是特定于通过GLP-1受体药理机制起作用的药物的。” 另外两项由制药公司资助的临床试验显示，携带者和非携带者之间没有差异，尽管这些研究使用的是长效GLP-1药物。据Gloyn介绍，这些更长效的制剂可能有助于克服GLP-1抵抗。 **一个复杂且未解的生物学谜题** 研究人员早在近十年前就注意到了GLP-1抵抗的迹象，当时GLP-1药物尚未被广泛用于减肥。只有两项试验包含体重数据，且数据显示携带与不携带PAM变异的个体之间没有明显差异。然而，这些数据有限且尚无定论。 临床试验中可能还有更多的基因数据可以揭示人们对这些药物的反应，但获取这些信息一直困难重重。 “制药公司收集参与者的基因数据是非常普遍的做法，”Gloyn说。“对于较新的GLP-1药物，研究是否存在像PAM变异这样的基因变异来解释患者对药物反应不佳的原因，将是非常有价值的。” 目前，GLP-1抵抗的生物学成因仍不清楚，且可能受多种因素影响。Gloyn将其比作胰岛素抵抗，尽管经过数十年的研究，科学家仍未完全了解胰岛素抵抗。即便如此，针对胰岛素抵抗的有效治疗方法已经开发出来。 * *Draft translation:* “有一整类药物是胰岛素增敏剂，所以也许我们可以开发出能让人对GLP-1类药物增敏的药物，或者找到能避免GLP-1抵抗的GLP-1制剂，比如长效版本，”她说。 * **Segment 2:** Researchers from University of Oxford, University of Dundee, University of Copenhagen, University of British Columbia, Churchill Hospital, Newcastle University, University of Bath and University of Exeter also contributed to the work. * *Key terms:* University of Oxford (牛津大学), University of Dundee (邓迪大学), University of Copenhagen (哥本哈根大学), University of British Columbia (不列颠哥伦比亚大学), Churchill Hospital (丘吉尔医院), Newcastle University (纽卡斯尔大学), University of Bath (巴斯大学), University of Exeter (埃克塞特大学). * *Structure:* List of institutions contributing to the research. * *Draft translation:* 来自牛津大学、邓迪大学、哥本哈根大学、不列颠哥伦比亚大学、丘吉尔医院、纽卡斯尔大学、巴斯大学和埃克塞特大学的研究人员也参与了这项工作。 * **Segment 3:** The study received funding from Wellcome, Medical Research Council, European Union Horizon 2020 Programme, the National Institutes of Health (grants U01-DK105535, U01-DK085545 and UM-1DK126185), the National Institute for Health Research Oxford Biomedical Research Centre, the Canadian Institutes of Health Research, the Novo Nordisk Foundation, Boehringer Ingelheim and Diabetes Australia. * *Key terms:* * Wellcome (惠康基金会/Wellcome基金会 - usually translated as 惠康基金会 in academic contexts). * Medical Research Council (医学研究理事会 - usually refers to the UK MRC). * European Union Horizon 2020 Programme (欧盟“地平线2020”计划). * National Institutes of Health (美国国立卫生研究院 - NIH). * Grants numbers: U01-DK105535, etc. (Keep as is). * National Institute for Health Research Oxford Biomedical Research Centre (国立卫生研究院牛津生物医学研究中心 - NIHR is UK-based). * Canadian Institutes of Health Research (加拿大卫生研究院). * Novo Nordisk Foundation (诺和诺德基金会). * Boehringer Ingelheim (勃林格殷格翰). * Diabetes Australia (澳大利亚糖尿病协会). * *Structure:* Funding acknowledgement list. * *Draft translation:* 该研究获得了惠康基金会、医学研究理事会、欧盟“地平线2020”计划、美国国立卫生研究院（拨款U01-DK105535、U01-DK085545和UM-1DK126185）、国立卫生研究院牛津生物医学研究中心、加拿大卫生研究院、诺和诺德基金会、勃林格殷格翰和澳大利亚糖尿病协会的资助。 2. **Refine and Polish:** * *Segment 1:* "There are a whole class of medications that are insulin sensitizers..." -> “存在一整类胰岛素增敏剂药物...” or “有一整类药物属于胰岛素增敏剂...”. The latter flows slightly better. "allow people to be sensitized to GLP-1s" -> “使人们对GLP-1类药物产生敏感性” or “实现对GLP-1类药物的增敏”. "Sensitized to" in a medical context usually implies "sensitization" (增敏). So, "开发出能让人对GLP-1类药物增敏的药物" is accurate. "find formulations of GLP-1... that avoid the GLP-1 resistance" -> “找到能够避免GLP-1抵抗的GLP-1制剂”. * *Segment 2:* Standard translation of university names. "Churchill Hospital" is often kept as 丘吉尔医院. The sentence structure is standard. * *Segment 3:* "Wellcome" is often translated as "惠康基金会". "Medical Research Council" (MRC) is "医学研究理事会". "National Institute for Health Research" (NIHR) is "国立卫生研究院" (UK context, distinct from US NIH). To distinguish, usually, US NIH is "美国国立卫生研究院" and UK NIHR is "英国国立卫生研究院" or just "国立卫生研究院" if context implies UK (Oxford). However, since US NIH appears earlier with "National Institutes of Health", I should translate the US one as "美国国立卫生研究院" and the UK NIHR one as "国立卫生研究院牛津生物医学研究中心" (or "英国国立卫生研究院..."). Let's check standard translations. * NIH (US) -> 美国国立卫生研究院. * NIHR (UK) -> 英国国家卫生研究院 (or 国立卫生研究院). The official Chinese name for NIHR is often 英国国家卫生研究院. Let's use "英国国家卫生研究院牛津生物医学研究中心" to be precise, or just "国立卫生研究院..." if following the text strictly. Given the text says "National Institute for Health Research Oxford...", I will translate as "国立卫生研究院牛津生物医学研究中心" but noting it's UK-based (implied by Oxford). Actually, standard translation for NIHR is 英国国家卫生研究院. Let's stick to the text but ensure clarity. * Wait, the text lists "National Institutes of Health" (plural, US) and "National Institute for Health Research" (singular, UK). * Translation: 美国国立卫生研究院... 英国国家卫生研究院牛津生物医学研究中心... * Let's check "Wellcome". It is the "Wellcome Trust". In Chinese: 惠康基金会. * "Boehringer Ingelheim": 勃林格殷格翰. 3. **Final Polish of the Chinese Text:** “有一整类药物属于胰岛素增敏剂，因此也许我们可以开发出能让人们对GLP-1类药物增敏的药物，或者找到能够避免GLP-1抵抗的GLP-1制剂，例如长效版本，”她说。

来自牛津大学、邓迪大学、哥本哈根大学、不列颠哥伦比亚大学、丘吉尔医院、纽卡斯尔大学、巴斯大学和埃克塞特大学的研究人员也参与了这项工作。

该研究获得了惠康基金会、医学研究理事会、欧盟“地平线2020”计划、美国国立卫生研究院（拨款U01-DK105535、U01-DK085545和UM-1DK126185）、国立卫生研究院牛津生物医学研究中心、加拿大卫生研究院、诺和诺德基金会、勃林格殷格翰以及澳大利亚糖尿病协会的资助。

*Self-Correction on "National Institute for Health Research":* In Chinese academic contexts, NIHR is often translated as "英国国家卫生研究院". However, the source text just says "National Institute for Health Research". I will translate it as "国立卫生研究院牛津生物医学研究中心" to match the source text structure, but adding "英国" (UK) helps distinguish it from the US NIH mentioned just before. However, the prompt asks to retain scientific details. I will stick to the literal translation "国立卫生研究院牛津生物医学研究中心" or the standard "英国国家卫生研究院牛津生物医学研究中心". Given "Oxford" is there, the location is clear. I will use the standard translation for NIHR which is usually 英国国家卫生研究院. But to be safe and literal: "国立卫生研究院牛津生物医学研究中心". Let's look at the US NIH part. It explicitly says "National Institutes of Health". I will translate that as "美国国立卫生研究院". For the UK one, "National Institute for Health Research", I will translate as "国立卫生研究院牛津生物医学研究中心" (as Oxford is specified) or "英国国家卫生研究院牛津生物医学研究中心". I will use "国立卫生研究院牛津生物医学研究中心" to remain faithful to the text while "Oxford" provides the context. *Refining Segment 1:* "allow people to be sensitized to GLP-1s" -> "使人们对GLP-1类药物增敏". "GLP-1s" -> "GLP-1类药物" or just "GLP-1". Given "medications" context, "GLP-1类药物" is better. *Refining Segment 3:* "Wellcome" -> 惠康基金会. "Medical Research Council" -> 医学研究理事会 (usually UK MRC). "European Union Horizon 2020 Programme" -> 欧盟“地平线2020”计划. "National Institutes of Health" -> 美国