具有治疗精神分裂症潜力的LSD类似物被研制出

这项发表在《美国国家科学院院刊》（Proceedings of the National Academy of Sciences）上的研究强调了新药JRT作为治疗方案的潜力，尤其适用于精神分裂症等因安全原因不宜开具致幻剂治疗的病症。该化合物也可能用于治疗其他以突触丢失和脑萎缩为特征的神经精神和神经退行性疾病。

为了设计这种名为JRT的药物，研究人员仅翻转了LSD分子结构中两个原子的位置。这一化学翻转降低了JRT的致幻潜力，同时保留了其神经治疗特性，包括促进神经生长以及修复在神经精神和神经退行性疾病患者大脑中常见的受损神经连接的能力。

"本质上，我们在这里做的是轮胎换位，"通讯作者、加利福尼亚大学戴维斯分校化学、生物化学与分子医学教授兼神经治疗与致幻剂研究所主任David E. Olson表示。"通过仅调换LSD中的两个原子，我们显著改善了JRT的选择性特征并降低了其致幻潜力。"

JRT在实验小鼠中表现出强大的神经可塑性效应，并改善了与精神分裂症阴性症状和认知症状相关的指标，同时未加剧与精神病相关的行为和基因表达。

"没有人真的想给精神分裂症患者服用像LSD这样的致幻分子，"同时担任致力于将神经塑形剂推向市场的Delix Therapeutics公司联合创始人兼首席创新官的Olson说。"JRT的开发强调，我们可以利用LSD等致幻剂作为起点来制造更好的药物。我们或许能够开发出可用于禁止使用致幻剂的患者群体的药物。"

测试JRT的潜力

Olson表示，他的团队花费了近五年时间才完成生产JRT所需的12步合成过程。该分子以Olson实验室前研究生Jeremy R. Tuck的名字命名，他是首位合成该分子的人，并与实验室另一位前研究生Lee E. Dunlap共同担任该研究的并列第一作者。

在JRT成功合成后，研究人员进行了一系列细胞和小鼠试验，证明了该药相对于LSD具有神经可塑性效应和更高的安全性。

主要发现包括：

• JRT和LSD具有完全相同的分子量和整体形状，但药理特性不同。
• JRT对血清素受体（特别是5-HT2A受体）的结合具有高效力和高度选择性，激活这些受体对促进皮质神经元生长至关重要。
• JRT促进神经可塑性（即大脑细胞间连接的增长），使前额叶皮层树突棘密度增加46%，突触密度增加18%。
• JRT未产生通常在注射LSD的小鼠中观察到的致幻样行为。
• JRT未促进与精神分裂症相关的基因表达。此类基因表达通常在LSD作用下被放大。
• JRT产生强劲的抗抑郁效果，其效力约比尖端速效抗抑郁药氯胺酮（ketamine）强约100倍。
• JRT促进认知灵活性，成功解决了与精神分裂症相关的逆转学习缺陷。

"JRT具有极高的治疗潜力。目前，我们正在其他疾病模型中测试它，改进其合成工艺，并研发可能更优的新型JRT类似物，" Olson说。

更有效的精神分裂症疗法

Olson强调了JRT在治疗精神分裂症阴性症状和认知症状方面的潜力，因为目前大多数疗法对快感缺失（无法感受愉悦）和认知功能效果有限。氯氮平（Clozapine）是个例外，但它存在副作用，且并非重症精神分裂症患者的首选一线药物。

Olson及其团队目前正在测试JRT对抗其他神经退行性疾病和神经精神疾病的潜力。

其他共同作者包括：Yara A. Khatib, Cassandra J. Hatzipantelis, Sammy Weiser Novak, Rachel M. Rahn, Alexis R. Davis, Adam Mosswood, Anna M. M. Vernier, Ethan M. Fenton, Isak K. Aarrestad, Robert J. Tombari, Samuel J. Carter, Zachary Deane, Yuning Wang, Arlo Sheridan, Monica A. Gonzalez, Arabo A. Avanes, Noel A. Powell,Milan Chytil, Sharon Engel, James C. Fettinger, Amaya R. Jenkins, William A. Carlezon Jr., Alex S. Nord, Brian D. Kangas, Kurt Rasmussen,Conor Liston 和 Uri Manor。

本研究由以下机构资助：美国国立卫生研究院（National Institutes of Health）、加州大学戴维斯分校教务长本科生奖学金（UC Davis Provost's Undergraduate Fellowship）、卡米尔与亨利·德雷福斯基金会（Camille and Henry Dreyfus Foundation）、Dr. Mohsen Najafi药物化学研究奖（Dr. Mohsen Najafi Research Award in Medicinal Chemistry）、布恩家族基金会（Boone Family Foundation）、抗抑郁研究希望基金会（Hope for Depression Research Foundation）、普利兹克神经精神疾病研究联盟（Pritzker Neuropsychiatric Disorders Research Consortium）、L.I.F.E.基金会（L.I.F.E. Foundation）、陈-扎克伯格倡议成像科学家奖（Chan-Zuckerberg Initiative Imaging Scientist Award）以及美国国家科学基金会NeuroNex奖（National Science Foundation NeuroNex Award）。