研究人员成功实现了从吡啶中全化学合成精神活性化合物伊博格碱及其类似物。这一发现将更便于探索伊博格碱的治疗潜力。
在《自然·化学》期刊发表的一项研究中，加州大学戴维斯分校迷幻药与神经治疗研究所（IPN）的研究人员报告了从吡啶——一种相对廉价且广泛可得的化学品——成功全合成伊博格碱、伊博格碱类似物及相关化合物的成果。
该团队的合成策略实现了四种天然伊博格碱生物碱及数种非天然类似物的制备。仅需六到七步反应，总产率即达到6%至29%，相比此前合成类似化合物的尝试显著提升了效率。
"伊博格碱复杂的化学结构使其难以大量制备，这一化学挑战历来制约着开发改良类似物的药物化学研究，"通讯作者、IPN主任兼加州大学戴维斯分校化学、生物化学与分子医学教授David E. Olson表示，"全合成技术同时解决了这两个难题。我们无需采收数吨植物原料就能制备，还能合成多种展现有趣特性的类似物。"
尽管伊博格碱存在心脏风险，Olson指出该化合物作为物质使用障碍、创伤性脑损伤等病症的疗法正日益受到关注。
"有人希望通过心脏监测和镁补充等方案降低风险，但或许我们真正需要的是伊博格碱2.0——在保留显著抗成瘾和抗抑郁效果的同时消除心脏毒性的改良版本。"
重点类似物
Olson重点介绍了研究中两种具有价值的伊博格碱类似物。
第一种是伊博格碱的镜像异构体。化学中将这种镜像特性称为手性，如同左右手的关系，这类分子化合物无法相互重叠。
"自然界只产生单一构型。如果伊博格碱的疗效源于与酶或受体等手性实体的相互作用，理论上仅天然构型会有效，"Olson解释道，"但若作用非特异性，则两种构型都应有效。"
当研究人员测试两种构型对神经元的影响时，发现仅天然构型能促进神经生长。
"这首次证明伊博格碱的作用可能源于与特定受体的结合。虽然具体受体尚未明确，但非天然构型是研究这一机制的理想工具。"
第二种重要类似物是(-)-10-氟代伊博格胺。实验显示该化合物对神经元结构与功能具有卓越影响，能促进神经生长与突触重建，同时对调节突触血清素水平的血清素转运体表现出强效作用。
"血清素转运体是多种抗抑郁药的作用靶点，也被认为与伊博格碱的治疗机制相关。"
研究人员表示，这些发现表明(-)-10-氟代伊博格胺值得作为物质使用障碍、抑郁症及相关神经精神疾病的潜在疗法进行深入研究。
更安全有效的药物
Olson透露该研究历时十年，团队探索了多种合成路线，其效率各有差异。
"多数伊博格生物碱及其类似物的合成原料并不廉价易得。我们的策略优势在于采用储量丰富的基础化学品，仅需几步即可完成组装，旨在建立更高效的制备流程。"
研究团队希望其全合成策略能为科学家提供高效获取伊博格碱类似物的路线图，最终推动更安全有效药物的开发。
本研究获得美国国立卫生研究院下属国家普通医学科学研究所和国家药物滥用研究所资助（项目号R35GM14182和R01DA056365）。研究内容由作者全权负责，不代表NIH官方观点。研究还获得Camille Dreyfus教师-学者奖支持。