具有治疗精神分裂症潜力的LSD结构类似物研发成功

这项发表在《美国国家科学院院刊》(Proceedings of the National Academy of Sciences) 上的研究强调了这种新药作为治疗方案的潜力，适用于如精神分裂症等因安全原因不宜处方迷幻药的病症。该化合物也可能有助于治疗其他以突触损失和脑萎缩为特征的神经精神和神经退行性疾病。

为了设计这种名为JRT的药物，研究人员在LSD的分子结构中仅翻转了两个原子的位置。这种化学翻转降低了JRT的致幻潜力，同时保留了其神经治疗特性，包括促进神经元生长以及修复受损神经连接的能力——这些受损在神经精神和神经退行性疾病患者的大脑中经常被观察到。

"本质上，我们这里做的就是一次轮胎换位，"通讯作者、加州大学戴维斯分校迷幻药与神经治疗研究所所长、化学与生物化学及分子医学教授David E. Olson说。"仅仅通过置换LSD中的两个原子，我们就显著改善了JRT的选择性特征并降低了其致幻潜力。"

JRT在小鼠中表现出强大的神经可塑性效应，并改善了与精神分裂症阴性症状和认知症状相关的指标，且没有加剧与精神病相关的行为和基因表达。

"没有人真的想给精神分裂症患者服用像LSD这样的致幻分子，"Olson说，他也是致力于将神经塑形剂推向市场的Delix Therapeutics公司的联合创始人兼首席创新官。"JRT的开发强调，我们可以利用LSD等迷幻药作为起点来制造更好的药物。我们或许能够创造出可在禁止使用迷幻药的患者群体中使用的药物。"

测试JRT的潜力

Olson表示，他的团队花了近五年时间完成了生产JRT的12步合成过程。该分子以Jeremy R. Tuck的名字命名，他是Olson实验室的前研究生，是第一个合成它的人，并与Olson实验室的另一位前研究生Lee E. Dunlap共同担任该研究的并列第一作者。

JRT成功合成后，研究人员进行了一系列细胞和小鼠实验，证明了该药物的神经可塑性效应以及相对于LSD改善的安全性特征。

关键发现包括：

• JRT和LSD具有完全相同的分子量和整体形状，但药理学特性不同。
• JRT对血清素受体（特别是5-HT2A受体）的结合具有高效力和高选择性，激活这些受体对于促进皮层神经元生长至关重要。
• JRT促进神经可塑性（即大脑中细胞连接的生长），导致前额叶皮层树突棘密度增加46%，突触密度增加18%。
• JRT未产生在小鼠服用LSD时通常观察到的致幻样行为。
• JRT未促进与精神分裂症相关的基因表达。而使用LSD通常会放大此类基因表达。
• JRT产生了强大的抗抑郁效果，其效力约为目前最先进的速效抗抑郁药氯胺酮的100倍。
• JRT促进了认知灵活性，成功解决了与精神分裂症相关的逆转学习缺陷。

"JRT具有极高的治疗潜力。目前，我们正在其他疾病模型中测试它，改进其合成工艺，并创造可能更好的JRT类似物，"Olson说。

精神分裂症的更有效疗法

Olson强调了JRT在治疗精神分裂症阴性症状和认知症状方面的潜力，因为目前大多数疗法对快感缺失（无法感受愉悦）和认知功能的影响有限。氯氮平是个例外，但它有副作用，且并非严重精神分裂症患者的首选药物。

Olson及其团队目前正在测试JRT对抗其他神经退行性和神经精神疾病的潜力。

其他共同作者包括：Yara A. Khatib, Cassandra J. Hatzipantelis, Sammy Weiser Novak, Rachel M. Rahn, Alexis R. Davis, Adam Mosswood, Anna M. M. Vernier, Ethan M. Fenton, Isak K. Aarrestad, Robert J. Tombari, Samuel J. Carter, Zachary Deane, Yuning Wang, Arlo Sheridan, Monica A. Gonzalez, Arabo A. Avanes, Noel A. Powell, Milan Chytil, Sharon Engel, James C. Fettinger, Amaya R. Jenkins, William A. Carlezon Jr., Alex S. Nord, Brian D. Kangas, Kurt Rasmussen, Conor Liston 和 Uri Manor。

本研究所报道的研究由以下机构资助：美国国立卫生研究院、加州大学戴维斯分校教务长本科生研究奖学金、Camille and Henry Dreyfus基金会、Mohsen Najafi博士药物化学研究奖、Boone家族基金会、抑郁症研究希望基金会、Pritzker神经精神疾病研究联盟、L.I.F.E.基金会、Chan-Zuckerberg倡议成像科学家奖以及美国国家科学基金会NeuroNex奖。