具有治疗精神分裂症潜力的LSD类似物研制成功

这项发表在《美国国家科学院院刊》上的研究，强调了新药JRT作为治疗方案的潜力，适用于如精神分裂症等因安全原因不能开具致幻剂处方的病症。该化合物还可能用于治疗其他以突触损失和脑萎缩为特征的神经精神疾病和神经退行性疾病。

为了设计名为JRT的药物，研究人员仅调换了LSD分子结构中两个原子的位置。这一化学调换降低了JRT的致幻潜力，同时保留了其神经治疗特性，包括促进神经元生长及修复受损神经连接的能力——这些损伤常见于神经精神和神经退行性疾病患者的大脑中。

"本质上，我们做的是轮胎换位操作，"通讯作者戴维·E·奥尔森表示，他是致幻剂与神经治疗研究所所长，同时担任加州大学戴维斯分校化学、生物化学与分子医学教授。"通过仅调换LSD中的两个原子，我们显著提升了JRT的选择性特征并降低了其致幻潜力。"

JRT在小鼠实验中展现出强大的神经可塑性效应，并改善了与精神分裂症阴性症状和认知症状相关的指标，且未加剧与精神病相关的行为和基因表达。

"没人愿意给精神分裂症患者服用像LSD这样的致幻分子，"奥尔森说（他同时是致力于推动神经塑原药物上市的Delix Therapeutics公司的联合创始人兼首席创新官）。"JRT的开发表明，我们可以将LSD等致幻剂作为起点来制造更好的药物。或许能研发出适用于禁用致幻剂患者群体的新药。"

JRT潜力验证

奥尔森称其团队耗时近五年完成包含12步合成工艺的JRT制备。该分子以前研究生杰里米·R·塔克命名（他与奥尔森实验室另一名前研究生李·E·邓拉普同为论文并列第一作者），塔克是首个合成该分子的人员。

JRT成功合成后，研究人员进行系列细胞和小鼠实验，证明该药物具有神经可塑性效应，且相较于LSD具备更高的安全性。

关键发现包括：

• JRT与LSD分子量和整体结构完全相同，但药理特性迥异
• JRT能高效选择性结合血清素受体（尤其是5-HT2A受体），其激活对促进皮层神经元生长至关重要
• JRT促进神经可塑性（即大脑细胞连接生长），使前额叶皮层树突棘密度增加46%，突触密度提升18%
• JRT未引发LSD给药小鼠典型的致幻行为
• JRT未促进精神分裂症相关基因表达（该表达通常因LSD使用而增强）
• JRT产生强效抗抑郁作用，其效力约是尖端速效抗抑郁药氯胺酮的100倍
• JRT增强认知灵活性，有效改善与精神分裂症相关的逆转学习缺陷

"JRT具有极高的治疗潜力。目前我们正在其他疾病模型中测试，优化其合成工艺，并开发可能更优的JRT新型类似物，"奥尔森表示。

更有效的精神分裂症疗法

奥尔森强调JRT治疗精神分裂症阴性症状和认知症状的潜力，因现有疗法对快感缺失（无法感受愉悦）和认知功能改善有限。氯氮平虽有效但存在副作用，且非重症患者首选药物。

奥尔森团队正测试JRT对抗其他神经退行性疾病和神经精神疾病的潜力。

其他合著者包括：亚拉·A·哈提卜、卡桑德拉·J·哈齐潘特利斯、萨米·韦瑟·诺瓦克、雷切尔·M·拉恩、亚历克西斯·R·戴维斯、亚当·莫斯伍德、安娜·M·M·韦尼耶、伊桑·M·芬顿、伊萨克·K·阿雷斯塔德、罗伯特·J·通巴里、塞缪尔·J·卡特、扎卡里·迪恩、王宇宁（音译）、阿尔洛·谢里登、莫妮卡·A·冈萨雷斯、阿拉博·A·阿瓦内斯、诺埃尔·A·鲍威尔、米兰·奇蒂尔、莎伦·恩格尔、詹姆斯·C·费廷格、阿马亚·R·詹金斯、小威廉·A·卡勒松、亚历克斯·S·诺德、布赖恩·D·坎加斯、库尔特·拉斯穆森、康纳·利斯顿和乌里·马诺尔。

本研究获得以下机构资助：美国国立卫生研究院、加州大学戴维斯分校教务长本科生奖学金、卡米尔与亨利·德莱弗斯基金会、莫森·纳杰夫药物化学研究奖、布恩家族基金会、抗抑郁研究希望基金会、普利兹克神经精神疾病研究联盟、L.I.F.E.基金会、陈-扎克伯格计划成像科学家奖及美国国家科学基金会NeuroNex奖。