Building 'cellular bridges' for spinal cord repair after injury

在小鼠实验中，科学家将一种特定类型的重组蛋白引入脊髓损伤部位，该部位已被称为周细胞的细胞大量浸润。结果显示，一旦暴露于此蛋白质，周细胞会改变形态，抑制某些分子的产生，同时分泌其他分子，形成"细胞桥"，支持轴突的再生——轴突是神经细胞体细长的延伸部分，负责传递信息。

研究人员观察到，接受单次生长因子蛋白治疗的受伤小鼠出现轴突再生，其后肢运动功能也得以恢复。一项涉及人类细胞的实验表明，该结果不仅限于小鼠。

"我们还有许多可探索和扩展的空间，但研究越深入，我们越震惊于这种单次治疗的强大效力，"资深研究作者、俄亥俄州立大学医学院神经科学副教授安德里亚·特德斯基表示，"这一发现超越了脊髓损伤领域——对脑损伤、中风以及神经退行性疾病同样具有启示意义。"

研究人员指出，该工作强调了血管修复对脊髓损伤后神经功能恢复的重要性。

"脊髓损伤之所以严重，不仅因为它阻断信息跨损伤区的传递，更因为所有血管结构和功能都遭到破坏，"第一作者、俄亥俄州立大学神经科学助理教授孙文静（音译）解释道，"即使能重建神经元连接，若不解决其他崩溃的系统，整体效果仍无法最大化。"

该研究于4月18日发表于Molecular Therapy期刊。

此前研究表明周细胞阻碍脊髓损伤恢复，导致部分科学家建议清除损伤区周细胞以促进修复。但癌症研究揭示，当周细胞暴露于血小板衍生生长因子BB（PDGF-BB）时特性会改变——这是肿瘤生成自身血供的机制之一。在癌症治疗中，目标是阻断PDGF-BB信号传导。

早期神经科学研究也表明周细胞具有高度"可塑性"，能敏锐响应微环境变化（包括PDGF-BB的存在）。特德斯基团队认为可利用这种细胞-蛋白质关系稳定脊髓损伤周围的血管系统。在此过程中，他们发现新生的血管为再生轴突建立了引导路径。

通过成像研究，团队证明当脊髓横断后，周细胞随时间迁移至损伤区，但未能促进支持轴突再生所需的功能性血管生长。

在细胞培养实验中，研究人员建立周细胞"地毯"，添加PDGF-BB后覆盖成年小鼠感觉神经元层，评估24小时内轴突生长程度。经处理的轴突生长量接近正常条件下健康轴突的延伸水平。

单独使用PDGF-BB无法产生此效果。实验表明，周细胞与生长因子协同重组了纤维连接蛋白——这种多功能粘附糖蛋白在组织修复、细胞附着和运动中起关键作用。细胞自身也变得更细长。

"我们知道这些细胞会浸润并沉积在损伤中心。它们形成的细长纤维结构能更有效地促进轴突从一端再生至另一端，绕过损伤区，"特德斯基解释道。

"为拓展临床相关性，我们在暴露于PDGF-BB的人源周细胞上培养小鼠神经元，这足以触发促生长效应，表明该现象可能具有普适性。"

在动物脊髓损伤实验中，研究人员等待损伤后七天（相当于成人约九个月）后，在损伤部位单次注射PDGF-BB。损伤四周后的组织分析显示，与对照组相比，PDGF-BB注射产生了显著的轴突再生性生长。

"当观察跨越损伤区的周细胞结构形成时，我们发现治疗促进了这些桥梁的生长。几乎所有再生轴突都能沿着PDGF-BB诱导形成的细胞桥逃离损伤部位，"孙文静描述道。

对PDGF-BB治疗动物的电生理和运动评估显示，损伤区远端出现感觉活动，且其后肢控制能力优于对照组。动物对非疼痛刺激的敏感性降低，表明未出现脊髓损伤常见的神经性疼痛。

修复过程中炎症蛋白分析表明，PDGF-BB不仅促进轴突再生，还减轻炎症反应。RNA测序显示脊髓损伤导致周细胞基因表达下降，但细胞保留核心特性未转变成其他有害类型。

"部分经典周细胞标志物减少，但获得了重建细胞桥和功能血管的新功能，"孙文静指出，"根据数据中的整体基因特征，它们仍被归类为周细胞。"

因团队此前发现加巴喷丁可促进小鼠脊髓损伤后神经环路再生，孙文静认为可探索联合疗法。

"我们可双管齐下——用药物调节成年神经元的内在特性，同时调控非神经元环境以创造更利于神经元生长的细胞互作基质。"

后续计划将确定PDGF-BB的最佳给药时机（考虑周细胞迁移至损伤区需要时间）、理想治疗浓度及潜在缓释递送系统。

本研究获美国国家神经疾病和中风研究所及俄亥俄州立大学慢性脑损伤计划资助。

其他合著者包括俄亥俄州立大学的艾略特·迪昂、法比奥·拉雷多、艾莉森·奥科纳克、杰西·塞佩达、埃斯拉·哈卡尔、周敏（音译）、海瑟姆·埃尔-霍迪里、安迪·菲舍尔、彭娟（音译）、安德鲁·萨斯，以及凯斯西储大学的杰瑞·西尔弗。