具有治疗精神分裂症潜力的LSD类似物研发成功

这项发表在《美国国家科学院院刊》（Proceedings of the National Academy of Sciences）上的研究，突出了新药作为精神分裂症等病症治疗方案的潜力——在这些情况下，出于安全考虑通常不处方迷幻剂。该化合物也可能用于治疗其他以突触丧失和脑萎缩为特征的神经精神和神经退行性疾病。

为了设计这种名为JRT的药物，研究人员仅在LSD分子结构中调换了两个原子的位置。这种化学置换降低了JRT的致幻潜力，同时保留了其神经治疗特性，包括促进神经元生长及修复受损神经连接的能力——这些损伤常见于神经精神和神经退行性疾病患者的大脑。

"本质上，我们做的是轮胎换位操作，"通讯作者、迷幻剂与神经治疗研究所所长、加利福尼亚大学戴维斯分校化学、生物化学与分子医学教授大卫·E·奥尔森解释道。"通过置换LSD中的两个原子，我们显著改善了JRT的选择性特征并降低了其致幻潜力。"

在小鼠实验中，JRT表现出强大的神经可塑性效应，并改善了与精神分裂症阴性症状和认知症状相关的指标，且未加剧与精神病相关的行为和基因表达。

"没有人真的想给精神分裂症患者服用像LSD这样的致幻分子，"同时担任Delix Therapeutics公司联合创始人兼首席创新官的奥尔森表示。该公司致力于将神经可塑性促进剂推向市场。"JRT的开发证明，我们可以利用LSD等迷幻剂作为起点研发更优药物，从而为禁用迷幻剂的患者群体创造可用药物。"

测试JRT的潜力

奥尔森透露其团队耗时近五年才完成JRT的12步合成工艺。该分子以奥尔森实验室前研究生杰里米·R·塔克命名，他与实验室另一名前研究生李·E·邓拉普同为研究的并列第一作者，塔克是首个合成该分子的人。

JRT成功合成后，研究人员通过系列细胞和小鼠实验验证了该药物相对于LSD的神经可塑性效应及更高的安全性。

关键发现包括：

• JRT与LSD具有完全相同的分子量和整体构型，但药理特性截然不同
• JRT对血清素受体（特别是5-HT2A受体）具有高效力和高度选择性，激活这些受体是促进皮层神经元生长的关键
• JRT促进神经可塑性（即大脑细胞间连接生长），使前额叶皮层树突棘密度增加46%，突触密度提升18%
• JRT未引发小鼠服用LSD后典型的致幻行为
• JRT不促进与精神分裂症相关的基因表达（此类表达通常因使用LSD而增强）
• JRT产生强劲抗抑郁效果，其效力约为现行速效抗抑郁药氯胺酮的100倍
• JRT增强认知灵活性，有效改善与精神分裂症相关的逆转学习缺陷

"JRT具有极高的治疗潜力。我们正在其他疾病模型中测试它，优化合成工艺，并开发可能更优的新型JRT类似物，"奥尔森表示。

精神分裂症的更有效疗法

奥尔森强调JRT治疗精神分裂症阴性症状和认知症状的潜力，因当前多数疗法对快感缺失（无法体验愉悦）和认知功能的改善有限。氯氮平虽属例外，但存在副作用，并非重症患者的首选药物。

奥尔森团队正在测试JRT对抗其他神经退行性疾病和神经精神疾病的潜力。

其他合著者包括：亚拉·A·哈提卜、卡桑德拉·J·哈齐潘特利斯、萨米·韦瑟·诺瓦克、瑞秋·M·拉恩、亚历克西斯·R·戴维斯、亚当·莫斯伍德、安娜·M·M·维尼耶、伊桑·M·芬顿、伊萨克·K·阿雷斯塔德、罗伯特·J·汤巴里、塞缪尔·J·卡特、扎卡里·迪恩、王玉宁（音译）、阿洛·谢里登、莫妮卡·A·冈萨雷斯、阿拉博·A·阿瓦内斯、诺埃尔·A·鲍威尔、米兰·希蒂尔、莎伦·恩格尔、詹姆斯·C·费廷格、阿玛雅·R·詹金斯、小威廉·A·卡莱宗、亚历克斯·S·诺德、布莱恩·D·康加斯、库尔特·拉斯穆森、康纳·利斯顿和乌里·马诺尔。

本研究由以下机构资助：美国国立卫生研究院、加利福尼亚大学戴维斯分校教务长本科生奖学金、卡米尔与亨利·德赖弗斯基金会、莫森·纳杰夫药物化学研究奖、布恩家族基金会、抑郁症研究希望基金会、普利兹克神经精神疾病研究联盟、L.I.F.E.基金会、陈-扎克伯格行动成像科学家奖及美国国家科学基金会NeuroNex奖。