多巴胺和血清素通过拮抗作用调控学习过程

当然，新闻标题大多理解有误。多巴胺在塑造行为中的作用远超出“愉悦”甚至“奖励”等简单概念。而血清素增强型SSRI抗抑郁药需要数周或数月才能起效的事实表明，真正驱散抑郁阴霾的并非血清素水平的即时跃升，而是下游脑回路中某些仍属神秘的转变。

斯坦福大学吴蔡神经科学研究所的一项新研究揭示了这些情绪调控分子的另一全新侧面。这项2024年11月25日在线发表于《自然》的研究，首次精确展示了多巴胺与血清素如何协同——更准确说是相互对抗——塑造我们的行为。

"除了参与日常行为调控，多巴胺和血清素还与多种神经精神疾病密切相关：成瘾、自闭症、抑郁症、精神分裂症、帕金森病等等，"该研究资深作者、斯坦福大学普利兹克精神病学与行为科学教授罗伯特·马伦卡指出，"若要在治疗这些疾病方面取得进展，理解它们的相互作用至关重要。"

理论之争：多巴胺与血清素对行为塑造均具重要性——但机制如何？

长期研究显示多巴胺与血清素在各物种的学习和决策中发挥关键作用。然而，这两种神经递质间的确切互动机制始终不明。多巴胺与奖励预测及寻求相关，而血清素似乎能调节这些冲动并促进长远思考。

目前形成两种主要理论："协同假说"认为多巴胺负责短期奖赏，血清素管理长期收益；"对抗假说"则主张二者作为对立力量平衡决策：多巴胺敦促即时行动，血清素倡导耐心克制。

这项隶属于吴蔡神经科学研究所"神经选择计划"的新研究，首次为这两大竞争性假说提供了直接实验验证。

实验设计：联想学习过程中多巴胺与血清素的双重调控

在研究生丹尼尔·卡多佐·平托带领下，研究团队培育出特殊基因工程小鼠，使其能在同一动物体内同时观测并操控多巴胺与血清素系统。

这项创新方法帮助他们确定了这两大系统在大脑中的交互区域——具体位于名为伏隔核的边缘系统区域，该区域对情绪、动机和奖赏处理具有关键作用。

"这是个技术难度极高的项目，需要开发新策略以同步记录和操控清醒行为动物体内多种神经调质的活动，"卡多佐·平托解释道。但他强调："我坚持推进是因为强烈怀疑多巴胺与血清素系统间存在被单神经调质研究所忽视的精彩互动，事实证明的确如此。"

研究团队运用创新工具观测小鼠学习将音调与闪光同甜味奖励关联时，伏隔核内多巴胺与血清素信号的变化。他们发现两大系统呈反向响应：奖励出现时多巴胺信号跃升，而血清素信号下降。

研究人员随后采用光遗传学操控技术（利用光控制基因修饰神经元），在奖励学习过程中选择性阻断各系统的正常信号传递——单独或联合阻断。

鉴于既往研究揭示这些信号系统与奖赏学习相关，阻断多巴胺和血清素信号后小鼠无法将声光线索与糖奖励关联的结果符合预期。更令人惊讶的是，单独恢复任一种系统信号均不足以让动物重新学习。唯有两大系统同时运作，动物才能成功利用线索预测奖励到来。

"项目中最令人惊讶且难忘的时刻发生在我进行首个光遗传学实验时，该实验测试小鼠偏好多巴胺提升、血清素降低还是双重体验，"卡多佐·平托回忆道，"我们将小鼠置于箱内，使箱内不同区域对应不同体验，让小鼠用脚投票选择偏好。我永远不会忘记实验结束时走进房间，看到所有小鼠都聚集在代表双重操控的箱体区域。科学研究中鲜少获得如此直观的震撼性结果，这成为支持数十年多巴胺-血清素对抗假说的首个直接证据。"

未来展望：调控多巴胺与血清素以改进精神疾病治疗

研究者指出，这些发现表明多巴胺与血清素以相反方式协同作用，帮助大脑从奖励中学习。

基于实验结果，他们提出两大系统作用类似汽车的油门与刹车：多巴胺在事物优于预期时发出"前进"信号，激励奖赏寻求行为；而血清素则对此过程施加抑制，产生"停止"或"等待"信号，可能有助于我们保持耐心并考量长期后果而非仅关注即时奖赏。研究表明，有效学习需要多巴胺的"前进"信号与血清素的"等待"信号共同作用，生物体才能正确评估并响应奖赏机会。

该发现对涉及多巴胺和血清素功能异常的疾病也有启示，例如成瘾症（多巴胺超敏与血清素缺乏导致强迫性奖赏寻求），以及包括抑郁和焦虑在内的情绪障碍（血清素信号减弱可能损害行为灵活性与长期规划能力）。

"随着多巴胺在奖赏学习中作用的日益明晰，针对涉及奖赏处理失调的疾病（如成瘾和抑郁）的研究自然聚焦于多巴胺系统，"卡多佐·平托表示，"我们的工作表明多巴胺与血清素系统构成奖赏处理的油门-刹车系统，提示未来研究关注两大系统的相对平衡将大有可为。"

例如在成瘾治疗中，疗法可旨在抑制过度活跃的多巴胺信号同时增强血清素活性。对于抑郁症，目标可能是双系统协同增强以改善动力与长期规划能力。

马伦卡补充道，团队为实现本研究开发的技术进步可能对神经科学研究产生长远影响："本研究创立的新方法学现可应用于诸多关键问题，包括大脑如何介导适应性行为，以及在成瘾、抑郁和自闭症谱系障碍等常见脑部疾病中这些神经调控系统如何发生异常。"

利益冲突声明：埃舍尔担任勃林格殷格翰顾问；本茨利为Magnus Medical联合创始人；马伦卡任职于MapLight Therapeutics、MindMed及Aelis Farma科学顾问委员会。