这种肠道激素可能解释40%的肠易激综合征腹泻型病例——并有望带来疗法突破

这项发表在《Gut》期刊上的研究，可能有助于开发一种血液检测方法，并指向一种潜在的新疗法。

当我们进食时，肝脏会释放胆汁酸来分解脂肪，以便其被身体吸收。胆汁酸被释放到小肠上端，然后在小肠下端被重新吸收回体内。

然而，大约每100人中就有1人受到一种称为胆汁酸腹泻（也称为胆汁酸吸收不良）的疾病影响，即胆汁酸未能被正常重吸收，从而进入大肠（结肠）。这会引发急迫性水样腹泻，患者可能面临失禁的风险。

胆汁酸腹泻可能难以诊断，因为目前没有常规的临床血液检测方法。许多人被诊断为肠易激综合征（IBS），这是一个涵盖多种病症的总称。据估计，每20人中就有1人患有IBS，其中约三分之一以腹泻为主要症状的患者患有未确诊的胆汁酸腹泻。

先前的小鼠研究表明，一种名为胰岛素样肽5（INSL5）的肠道激素——存在于结肠和直肠远端的细胞中——可能在慢性腹泻中起作用。当这些细胞受到胆汁酸刺激时，会释放INSL5。

剑桥大学代谢科学研究所的研究人员一直在探索这种激素是否也是人类慢性腹泻的潜在原因。这得益于与团队合作的制药公司礼来（Eli Lilly）开发的一种新型抗体检测方法，该方法使他们能够测量微量的INSL5。

阿德莱德大学一项旨在探索如何触发肠道激素GLP-1（减肥药物所基于的激素）释放的研究发现，给健康志愿者使用胆汁酸灌肠剂会触发GLP-1的释放，但意外导致了腹泻。当剑桥团队分析这项研究的样本时，他们发现胆汁酸灌肠剂导致INS发现胆汁酸灌肠剂导致INSL5水平暂时急剧上升——INSL5水平越高，志愿者需要使用厕所的速度就越快。这证实了INSL5可能在慢性腹泻病例中起作用。

当团队分析来自伦敦帝国理工学院Julian Walters教授的样本（包括胆汁酸腹泻患者的样本）时，他们发现，健康志愿者体内几乎检测不到INSL5水平，而胆汁酸腹泻患者的INSL5水平则高得多。此外，INSL5水平越高，他们的粪便样本就越稀薄。

该研究的第一作者、剑桥大学的Chris Bannon博士说：“这是一个非常令人兴奋的发现，因为它表明这种激素可能在这种被误解的疾病症状中起着重要作用。这也意味着，如果INSL5水平仅在这些个体中升高，它可能使我们能够开发一种血液检测方法来帮助诊断胆汁酸腹泻。”

“当你因慢性腹泻去看医生时，他们很可能会检测食物不耐受、排除感染或寻找炎症迹象。微生物群一直受到广泛研究关注，但肠道激素却被忽视了。但越来越清楚的是，肠道激素在肠道健康和体重管理等诸多方面发挥着重要作用。”

INSL5也提供了一个潜在的治疗靶点。Bannon博士及其同事从诺丁汉大学的Robin Spiller教授那里获得了更多样本，Spiller教授曾给IBS患者服用已知能阻断小鼠体内INSL5作用的抗恶心药物昂丹司琼（ondansetron）。剑桥团队对这些样本的分析表明，尽管这些患者已被排除胆汁酸吸收不良，但其中约40%的患者INSL5水平升高，并且这些患者对昂丹司琼反应最佳。

昂丹司琼为何有效目前尚不清楚，尽管该药物一个已知的副作用是便秘。该团队现在将对此进行进一步研究，希望这能让他们重新利用该药物或开发出更好的治疗方法。胆汁酸腹泻通常使用所谓的胆汁酸螯合剂治疗，但这些药物仅对约三分之二的患者有效。

Bannon博士补充道：“我经常被问到，为什么我们会有一种导致腹泻的激素。我认为它是一种毒素传感器。胆汁酸本不该存在于结肠中——它们会刺激结肠，并且对微生物群有毒。拥有一种能检测毒素并帮助身体清除它们的东西是合理的。但如果它总是被胆汁酸触发，导致非常剧烈的症状，问题就出现了。”

Bannon博士是剑桥大学代谢科学研究所Fiona Gribble教授和Frank Reimann教授领导的研究小组的临床研究员。

该研究得到了医学研究委员会（Medical Research Council）和威康基金会（Wellcome）的支持，并获得了美国国立卫生研究院与护理研究所剑桥生物医学研究中心（National Institute for Health and Care Research Cambridge Biomedical Research Centre）的额外支持。