Reversing Alzheimer's damage: Two cancer drugs demonstrate surprising power

该研究首先分析了阿尔茨海默病如何改变人脑单细胞的基因表达。随后，研究人员筛选了已获美国食品药品监督管理局（FDA）批准的现有药物，寻找能对基因表达产生相反作用的药物。

他们特别关注能够逆转神经元和神经胶质细胞（阿尔茨海默病中均会受损或发生改变）基因表达变化的药物。

通过分析数百万份电子医疗记录，研究人员发现，因其他病症接受部分此类药物治疗的患者，罹患阿尔茨海默病的概率更低。

在阿尔茨海默病小鼠模型中测试两种顶级药物（均为抗癌药物）的组合疗法时，不仅减轻了小鼠脑部退化，还恢复了其记忆能力。

"阿尔茨海默病导致大脑发生复杂变化，这给研究和治疗带来巨大挑战，但我们的计算工具为直接应对这种复杂性提供了可能，"加州大学旧金山分校巴卡尔计算健康科学研究所临时主任、儿科教授、论文共同资深作者Marina Sirota博士表示，"我们很高兴通过计算方法找到了基于现有FDA批准药物的潜在组合疗法。"

该研究成果于7月21日发表于《细胞》期刊，研究部分资金来自美国国立卫生研究院和国家科学基金会。

患者与细胞大数据指向新型阿尔茨海默病疗法

美国有700万人受阿尔茨海默病影响，该疾病会导致认知、学习和记忆能力持续衰退。但数十年研究仅产出两种FDA批准药物，均无法有效延缓病情恶化。

"阿尔茨海默病可能是众多基因和蛋白质改变共同破坏大脑健康的结果，"格莱斯顿研究所转化医学中心主任、加州大学旧金山分校神经病学和病理学教授、论文共同资深作者Yadong Huang博士解释，"这使得传统'单靶点'药物开发模式面临巨大挑战。"

团队利用三项阿尔茨海默病患者脑部单细胞基因表达研究数据，建立了神经元和神经胶质细胞的疾病基因表达特征谱。通过与Connectivity Map数据库中数千种药物对人类细胞基因表达影响的比对，从1300种药物中筛选出86种能逆转单细胞类型特征、25种能逆转多细胞类型特征的药物，其中10种已获FDA批准。

通过分析加州大学健康数据仓库中140万65岁以上患者的匿名医疗记录，研究人员发现部分药物似乎能降低阿尔茨海默病发病风险。

"借助这些现有数据源，我们将候选药物从1300种缩减至86种，再到10种，最终锁定5种，"论文第一作者Yaqiao Li博士表示，"特别是加州大学医疗中心收集的丰富数据直接指向最有希望的药物，这就像一次模拟临床试验。"

进入临床前验证阶段的组合疗法

研究团队从前5种候选药物中选出2种抗癌药物进行实验室测试：预测来曲唑（治疗乳腺癌）可修复神经元损伤，伊立替康（治疗结肠癌和肺癌）可改善神经胶质细胞功能。

在携带多重致病突变的阿尔茨海默病小鼠模型中，随着小鼠年龄增长出现类似症状后，接受单药或双药治疗。两种抗癌药物的组合疗法在动物模型中展现出多重疗效：逆转疾病进展中出现的神经元和神经胶质细胞基因表达特征、减少毒性蛋白聚集和脑部退化，并显著恢复记忆能力。

"看到计算数据在广泛使用的阿尔茨海默病小鼠模型中得到验证令人振奋，"Huang表示，预计该研究将很快进入临床试验阶段。

Sirota强调："当单细胞表达数据和临床记录等独立数据源共同指向相同通路和药物，并在遗传模型中解决阿尔茨海默病问题时，我们可能找到了突破口。希望这项研究能迅速转化为数百万患者的真实解决方案。"

作者团队包括加州大学旧金山分校和格莱斯顿研究所的多位科研人员。研究获得美国国家老龄化研究所、国家科学基金会和Dolby家族基金支持。