塔夫茨大学的科学家构建了强大的鼻腔组织3D模型，该模型揭示了嗅觉再生机制及嗅觉衰退原因的新发现。与既往认知相反，一种曾被认为不活跃的HBCs型干细胞可能是修复受损嗅觉神经元的关键。这些细胞能促进新感觉神经元的生成，其随年龄增长而减少的特性可解释老年人嗅觉减退现象。该模型具有简单经济的可复制性，为全球研究COVID-19、衰老及帕金森病等疾病引发的嗅觉丧失开启了新途径。
与中枢神经系统中的细胞不同，鼻腔中的感觉神经元具有非凡的终生再生能力，尽管它们几乎持续暴露在外界环境中。
诸如COVID-19等病毒感染、接触毒素，甚至衰老本身都可能削弱这些细胞的功能或其复制能力，从而导致部分或完全丧失嗅觉。该研究团队设计了一种新型、易于创建的三维嗅觉组织小鼠模型或类器官，以帮助科学家更好地研究神经元如何在鼻子中持续形成，以及这一过程为何在疾病和衰老中可能衰退。
他们的研究最近发表在Cell Reports Methods上，利用该小鼠模型展示了鼻子中两种称为水平基底细胞（HBCs）和球状基底细胞（GBCs）的干细胞如何相互沟通并相互支持，以发育出新的嗅觉神经组织。
“我们的研究表明，这两种干细胞可能是相互依存的，”该研究的资深作者、发育、分子与化学生物学系研究助理教授Brian Lin说。“我们认为其中一种（HBCs）很大程度上处于休眠状态，但它实际上可能在支持新神经元产生和受损组织修复方面发挥着关键作用。”
利用该模型，团队识别出了一个特定的HBC亚群，该亚群以其产生KRT5蛋白为标记，积极支持新嗅神经元的生成。研究人员观察到，这些特定的HBC在类器官形成中起关键作用，并且他们发现当这些细胞被选择性地从类器官培养物中清除时，新神经元的生成显著受损。这些结果表明，这些曾被认为处于休眠状态的干细胞是再生过程中不可或缺的参与者。
“我们还研究了不同年龄小鼠的细胞，并在模型中培养它们，”Lin说。“我们发现老年小鼠细胞生成新神经元的能力下降。我们认为这是由于衰老导致GBC数量减少，但我们还需要做更多工作来验证这一假设，如果成立，则需开发使其恢复活力的方法。”
易于使用的模型
该研究的第一作者Juliana Gutschow Gameiro是GSBS的前访问博士生，她从巴西巴拉那州隆德里纳州立大学来到塔夫茨大学。Lin表示她致力于开发一种易于在资金和设备有限的实验室中创建的模型。
“由于嗅觉丧失与COVID-19以及帕金森病和其他病症相关，近年来来自不同领域的大量研究人员开始研究嗅觉上皮细胞，”Lin说。
“我们希望开发一种易于使用的模型，以便非干细胞生物学家和在资源有限的实验室工作的人员能够使用它，更好地理解嗅觉神经元如何再生，以及在何种情况下该过程会减弱或完全失效，”他说道。
下一步：人类类器官
最终目标是利用这种基于小鼠组织的嗅觉感觉神经元模型作为途径，开发出一种人类类器官，用于筛选药物以治疗嗅觉显著减弱或丧失的患者。
与使用整个动物或现有的人类细胞培养物相比，类器官使临床前研究更快、成本更低，且可能更有效。目前已开发出肺、肾等器官的类器官，但尚未开发出人类嗅觉组织的类器官。
“获取纯的人类嗅觉组织具有挑战性，”Lin说。需要对个体进行麻醉，并使用类似新冠检测拭子的刷子深入鼻腔。与小鼠模型不同，在此过程中收集的人体呼吸干细胞和嗅觉干细胞难以分离。
研究团队的下一个挑战是开发一种简单、低成本的技术，用于分离人类嗅觉干细胞并在实验室中诱导其增殖。