Assistant Professor Takahiro Kosugi from the Institute for Molecular Science, assistant Professor Yoshiaki Kamada at the National Institute for Basic Biology, and colleagues have developed an advanced molecular cell biology approach by integrating computa
分子科学研究所的Takahiro Kosugi助理教授、国家基础生物学研究所的Yoshiaki Kamada助理教授及其同事开发了一种先进的分子细胞生物学方法，基于酵母遗传学中预测的三维结构，通过整合蛋白质复合物的计算重新设计
他们揭示了酵母中两种类型的蛋白质复合物，被认为具有相同的功能，在细胞环境反应和寿命中发挥着不同的作用。此外，他们还表明，这两种复合物在应对压力时的作用不同，并揭示了治疗年龄相关疾病的潜在途径。这项研究发表在《细胞科学杂志》上
蛋白质作为细胞的主力，通常形成复杂的结构来执行基本功能。其中一种重要的蛋白质复合物是TORC1，它在协调细胞对环境刺激（如营养物质的可用性）的反应中发挥着关键作用。这种复合体不仅与各种疾病有关，而且在包括人类在内的各种生物体的寿命调节中发挥着重要作用
与许多生物体不同，其中一种酵母，酿酒酵母，拥有两种不同类型的TORC1复合物，每种复合物都含有Tor1或Tor2蛋白。这项研究挑战了之前的假设，即这些复合体在功能上是冗余的，只是作为彼此的备份存在。研究小组展示了这两种复合体的独特和非冗余作用
研究团队开始了一项任务，以揭示两种类型的酵母TORC1复合物之间的差异。通过设计Tor2蛋白的突变版本，他们有效地阻止了其形成TORC1复合物，同时使其保持形成TORC2的能力。
这种策略性的改变使研究人员能够分析两种TORC1复合体的不同功能，研究表明，与野生型细胞或缺乏含有Tor1的细胞相比，缺乏含有Tor2的TORC1的酵母细胞对各种环境胁迫的反应不同。例如，没有Tor2-TORC1的细胞对包括雷帕霉素和咖啡因在内的TORC1抑制剂表现出更高的敏感性
此外，研究小组还研究了TORC1改变对酵母寿命的影响。这些发现令人信服：不存在含有TORC1的Tor2导致了独特的寿命特征，与在不含TORC1的细胞中观察到的明显不同。
这些结果为Tor复合物的分子进化、细胞信号通路和寿命调节提供了新的见解。这项研究不仅揭示了含有Tor1和Tor2的TORC1在酵母中的特定功能，而且为在人类生物学和疾病的背景下进一步探索开辟了途径
他们使用基于三维结构的靶蛋白复合物工程来解决生物学问题的先进方法是值得注意的一点。通过计算生成靶蛋白的三维结构，然后基于植根于这些模型结构的稳健原理选择突变体
因此，在少数候选者中，有一个突变体是按设计的。此外，这些结构是通过计算预测的模型复杂结构，而不是在实验结构上。这种方法有可能成为一种通用方法，因为它可以应用于广泛的高质量预测蛋白质结构模型，这些模型是最近开发的使用深度学习的高精度结构预测方法提供的。正如这项研究所做的那样，根据天然蛋白质的预测结构来设计它们并揭示它们的生物功能可能是可能的
这项研究的发现对推进我们对细胞衰老和疾病治疗的理解具有深远的意义。通过区分酵母中TORC1复杂变体的非冗余功能，研究团队为未来更精确地针对这些途径的医疗干预奠定了基础。这可能会彻底改变与细胞营养反应相关的各种与年龄相关的疾病和病症的治疗策略
此外，鉴于TOR途径通过进化得到保护，这些酵母模型可能预示着人类健康的类似突破，可能为治疗复杂疾病（如癌症、糖尿病和神经退行性疾病）提供新的途径
这项研究不仅深入了解了TORC1在酵母中的具体作用，还强调了基于预测蛋白质结构的基因工程揭示细胞生命复杂运作的潜力，有可能提高人类健康和寿命