150-million-year-old teeth expose dinosaurs’ secret diets

这些发现于9月8日发表在Cancer Discovery上，首次表明含有癌症驱动基因的ecDNA环通常在胶质母细胞瘤发展的最早阶段出现——在某些情况下，甚至在肿瘤完全形成之前就已出现。这种早期出现可能为癌症的快速生长、适应性和治疗耐药性奠定了基础。

该研究由伦敦玛丽女王大学的Benjamin Werner博士、斯坦福大学的Paul Mischel教授（两人均为“癌症重大挑战”团队eDyNAmiC成员）以及弗朗西斯·克里克研究所的Charlie Swanton教授共同领导。

应对癌症最严峻的挑战

胶质母细胞瘤是最具挑战性的癌症之一，中位生存期仍维持在14个月左右，近几十年来几乎没有改善。迫切需要开发早期检测和更有效治疗的新方法。

ecDNA正逐渐成为包括胶质母细胞瘤在内的许多成人和儿童癌症中潜在的重要角色，但其作用复杂且神秘。“癌症重大挑战”倡议——由英国癌症研究院和美国国家癌症研究所联合创立——将理解ecDNA确定为当今该领域面临的最严峻挑战之一。2022年，他们资助了团队eDyNAmiC——一个耗资2500万美元、由癌症、临床研究、进化生物学、计算机科学和数学领域的专家组成的国际跨学科联盟——以破译ecDNA的作用并确定靶向它的方法。当前的研究标志着团队eDyNAmiC工作的重要进展。

挖掘肿瘤的过去

在这项新研究中，团队eDyNAmiC及其合作者整合了胶质母细胞瘤患者的基因组和影像数据，并结合了ecDNA在空间和时间上演化的先进计算模型。

“我们研究肿瘤的方式很像考古学家。我们没有只采集单一样本，而是在肿瘤周围‘挖掘’了多个位点，使我们能够构建描述其如何演化的计算模型。我们模拟了数百万种不同情景，以重建最早的ecDNA是如何出现、扩散并驱动肿瘤侵袭性的，从而让我们更清晰地了解肿瘤的起源和进展，”资深作者、伦敦玛丽女王大学巴茨癌症研究所小组负责人Benjamin Werner博士解释道。

分析显示，大多数ecDNA环含有EGFR——一种强效的癌症驱动基因。EGFR ecDNA在癌症演化的早期出现——甚至在某些患者肿瘤形成之前。它还经常获得额外的改变，例如EGFRvIII变体，这使得癌症更具侵袭性和治疗耐药性。

机会之窗

“这些微妙的机制表明，在EGFR ecDNA首次出现和这些更具侵袭性的变体出现之间，可能存在一个检测和治疗该疾病的机会窗口，”Werner博士小组的博士后研究员、该论文的主要作者之一Magnus Haughey博士提出。“如果科学家能够开发出一种可靠的检测方法来发现早期的EGFR ecDNA——例如通过血液检测——就可能使他们能够在疾病变得更难治疗之前进行干预。”

该研究证实ecDNA可以同时携带多个癌症基因，每个基因都可能独特地影响肿瘤的演变和对治疗的反应。这凸显了根据肿瘤的ecDNA谱定制治疗的潜在价值。

然而，许多谜团仍然存在。研究人员现在计划研究不同治疗如何影响胶质母细胞瘤中ecDNA的数量和类型。团队eDyNAmiC将继续研究ecDNA在一系列癌症类型中的作用，以发现更早诊断癌症、更精确跟踪其进展以及设计更智能治疗方法的进一步机会。

弗朗西斯·克里克研究所副临床主任、癌症进化和基因组不稳定性实验室负责人、英国癌症研究院首席临床医生Charlie Swanton表示：

“这些发现表明，ecDNA不仅仅是胶质母细胞瘤的‘乘客’，而是该疾病早期的强大驱动因素。通过追踪ecDNA出现的时间和方式，我们开启了更早检测胶质母细胞瘤并在其变得如此具有侵袭性和治疗耐药性之前进行干预的可能性。我希望这可能有助于推动我们诊断、跟踪和治疗这种毁灭性癌症的新时代。”

医学博士Paul Mischel（Fortinet创始人教授、斯坦福大学医学院病理学系教授兼研究副主席）表示：

“这些发现揭示了ecDNA在肿瘤发展和进展中作用的重要新见解。我们合作团队和其他研究人员先前的工作表明，ecDNA可能在肿瘤发展的早期出现，包括在高度发育不良阶段，也可能在后期出现以驱动肿瘤进展和治疗耐药性。这里的发现表明，在胶质母细胞瘤中，存在一个由ecDNA驱动的早期事件，该事件可能更具可干预性，这提高了基于ecDNA进行早期检测和干预也可能适用于胶质母细胞瘤的可能性。”

“癌症重大挑战”主任David Scott博士表示：

“这项研究体现了‘癌症重大挑战’旨在支持的大胆、突破边界的科学。通过阐明ecDNA在胶质母细胞瘤中的进化史，团队eDyNAmiC不仅加深了我们对最具破坏性癌症之一的理解，同时也为早期检测和治疗照亮了新路径。它有力地提醒我们，当汇集不同学科和全球人才时，我们能够开始解决癌症研究面临的最棘手问题。”