大规模基因搜寻揭示脑细胞的形成方式

研究人员从一个明确的目标开始：确定哪些基因对脑细胞正确形成是必要的。

利用CRISPR基因编辑技术，他们逐个禁用了近20,000个基因，并观察胚胎干细胞试图成为脑细胞时发生的情况。实验在干细胞中以及它们转化为神经细胞的过程中进行。通过一次关闭一个基因，科学家们能够精确定位哪些基因是该过程正常展开所必需的。

这种系统方法使团队能够勾勒出神经分化的主要步骤。他们总共识别出331个对产生神经元至关重要的基因。其中许多基因此前与早期大脑发育无关。这些结果为可能影响神经发育状况的遗传因素提供了新见解，包括脑大小变化、自闭症和发育迟缓。

识别与脑部疾病相关的新基因

其中最重要的发现之一是，一个名为PEDS1的基因导致了一种此前未知的神经发育障碍。

PEDS1是生产缩醛磷脂所必需的，缩醛磷脂是一种特定的膜磷脂，在髓鞘中尤其丰富，髓鞘是绝缘神经纤维的脂肪涂层。CRISPR筛选显示，PEDS1在形成神经细胞中也起着关键作用，且失去该基因会导致脑部尺寸减小。基于这些观察，研究人员提出，PEDS1的缺乏可能干扰人类大脑发育。

这一想法得到了两个无关家族基因测试的支持。在这两个案例中，具有严重发育症状的儿童被发现携带PEDS1的罕见突变。受影响的儿童表现出发育迟缓以及脑部较小。

确认PEDS1在脑部形成中的作用

为了确定PEDS1缺失是否直接导致这些影响，研究人员转向实验模型并禁用该基因。这些测试证实PEDS1是正常大脑发育所必需的。没有它，神经细胞无法正常形成或迁移。这些发现有助于解释在携带该突变的儿童中观察到的临床特征。

希伯来大学数学与自然科学学院的Sagiv Shifman教授解释道：“通过追踪胚胎干细胞分化为神经细胞的过程，并系统地破坏基因组中几乎所有的基因，我们创建了一张对大脑发育至关重要的基因图谱。这张图谱可以帮助我们更好地理解大脑如何发育，并识别与尚未发现的神经发育障碍相关的基因。将PEDS1确定为儿童发育障碍的遗传原因，并阐明其功能，为改善家庭诊断和遗传咨询打开了大门，并可能最终支持靶向治疗的开发。”

基因功能如何塑造遗传模式

该研究还揭示了更广泛的趋势，可能有助于预测神经发育障碍如何遗传。控制其他基因活性的基因，包括那些参与转录和染色质调节的基因，通常与显性障碍相关。在这些情况下，仅一个基因拷贝的突变就足以导致疾病。

相比之下，与代谢基因相关的条件，包括PEDS1，更常是隐性的。这意味着基因的两个拷贝都必须发生改变，通常父母各携带一个改变的拷贝。认识到生物通路如何与遗传模式相关联，可以帮助研究人员和临床医生识别并优先处理疾病相关基因。

关于自闭症和发育迟缓的新线索

研究人员还创建了一张“必要性图谱”，显示特定基因在发育过程中何时被需要。这张图谱有助于区分与自闭症相关的遗传机制和与发育迟缓相关的遗传机制。

在许多发育阶段都至关重要的基因更强烈地与发育迟缓相关。同时，在神经细胞形成期间特别重要的基因更密切地与自闭症相关。这些发现有助于解释为什么不同的遗传破坏会导致重叠症状，并支持早期大脑发育变化可能导致自闭症的观点。

为研究界提供开放数据

这项研究得到了以色列科学基金会（ISF）、ISF-Broad研究所计划和MAVRI生物医学研究计划的支持。

为了支持未来的发现，该团队推出了一个开放的在线数据库，包含研究结果，让全球研究人员能够探索数据：

https://aa-shifman.shinyapps.io/Neuro_Diff_Screen/

Shifman教授补充道：“这是博士生Alana Amelan的一个绝佳想法，她完成了研究的大部分工作并创建了网站。我们希望我们的发现能为整个科学界服务，支持对我们识别出的基因的持续研究，并帮助研究人员精确定位参与神经发育障碍的其他基因。”

未来脑研究的基础

总体而言，这项研究提供了早期神经系统发育的详细遗传图谱，并揭示了一种新识别脑部疾病的分子基础。

这些发现可能改善神经发育状况的遗传诊断，并帮助指导未来旨在预防和治疗的研究。