研究人员发现，神经元内部的微观骨架功能远不止维系细胞结构。它充当着“守门人”的角色，控制着脑细胞吸收何种物质以及何时吸收。当这种保护性结构减弱时，神经元会迅速摄入与阿尔茨海默病相关的有害蛋白，这提示稳定该结构可能成为预防脑细胞损伤的一种极具前景的新策略。
宾夕法尼亚州立大学的研究人员现已鉴定出一种此前未被识别的结构，该结构可能控制着大部分此类活动。该结构是一种位于神经元表面正下方的晶格，被称为膜相关周期性骨架（MPS）。
神经元内的隐形“守门人”
在发表于《科学进展》的研究结果中，研究团队表明，MPS 充当了几乎所有主要类型胞吞作用的物理“守门人”。该结构由重复的蛋白环构成，此前已知其有助于神经元保持形状。新的结果表明，它还通过控制物质进入细胞的位置和时间，发挥着更加积极的作用。
宾夕法尼亚州立大学化学、生物化学与分子生物学以及生物医学工程助理教授、该研究的通讯作者周若博表示：“多年来，我们一直试图理解这种分子机制，以及何种机制有助于促进这一过程，因为它与神经退行性疾病有关。当胞吞作用——即营养物质的摄取和调节——出现异常时，大脑中就会产生蛋白质聚集，这是阿尔茨海默病和帕金森病等神经退行性疾病的标志。”
周若博于2013年在哈佛大学团队担任博士后研究员时协助发现了MPS。当时，科学家们认为该结构主要作为一种被动的内部支撑系统。在这项新研究中，周若博及其同事对实验室培养的神经元使用了超分辨成像技术，发现MPS的行为更像是一个细胞交通控制器，调节着所有主要形式的胞吞作用。
在纳米尺度观察细胞摄取
研究人员依靠先进的超分辨显微镜技术，该技术能够揭示纳米尺度的结构——大约比人类头发直径小一万倍。他们研究了培养皿中生长的神经元，并诱导特定蛋白质在细胞内形成，以便对这些蛋白质进行追踪。
随后，科学家们将神经元暴露于不同的分子，并观察在MPS保持完整的情况下细胞如何吸收它们。他们还通过破坏或保护特定部分来改变该结构，从而观察当晶格发生变化时神经元的反应。
当MPS受损时，神经元开始以更快的速度吸收物质。这表明晶格通常会减缓这一过程并防止过度摄取。
研究人员还发现，该结构可能导致自身的分解。更快的胞吞作用削弱了晶格，并引发了正反馈循环。摄取增加激活了分子信号，指导神经元内的蛋白质切断骨架的某些部分。这打开了更多的入口点，允许更多的营养物质和蛋白质进入。
周若博说：“我们发现这种膜骨架正在主动调节神经元的营养摄取过程。你可以把它看作一个守门人，守卫着这道物理屏障，不允许营养摄取随意发生。当神经元需要摄取特定营养时，这个守门人会打开大门让其进入。”
周若博解释说，这种灵活性可能使神经元在需要快速反应时增加其活动。然而，如果这种机制不再受到适当的控制，它可能会变得有害。
与阿尔茨海默病的潜在联系
为了调查这种可能性，研究人员建立了类似阿尔茨海默病早期的细胞实验。他们诱导神经元产生更高水平的淀粉样前体蛋白（APP），这是一种与该疾病相关的关键标志物。
削弱MPS导致神经元更快地摄取APP。进入细胞后，APP被切割成淀粉样-β42（amyloid-B42），这是一种与阿尔茨海默病密切相关的毒性片段。MPS受损的神经元积累了越来越多的这种有害分子，并表现出更多的细胞死亡标志。
宾夕法尼亚州立大学埃伯利科学学院化学系研究生、该研究的第一作者费金宇说：“我们建立了一个非常像阿尔茨海默病的模型，并发现在一些衰老的神经元或病理条件下的神经元中，毒性蛋白的胞吞作用增强了，这导致了应激条件，最终导致神经元死亡。”
潜在的新治疗靶点
结果表明，MPS可能通过减缓APP摄取和限制毒性分子积累，在神经元中充当保护屏障。由于已知该结构会在衰老和神经退行性疾病期间恶化，其分解可能将神经元推入一个涉及更多淀粉样蛋白产生、进一步结构削弱和最终细胞死亡的有害循环。
研究人员表示，保护或稳定这种晶格可能为减缓神经退行性变提供一种新途径。
费金宇说：“我们认为这可能为未来的疗法打开大门，例如作为神经退行性疾病治疗靶点的蛋白质。保留或稳定MPS可能提供一种方法，来减缓阿尔茨海默病症状出现之前的早期、隐蔽的细胞变化。”
该论文的其他作者包括：生物医学工程博士候选人 Yuanmin Zheng；生物化学与分子生物学专业四年级本科生 Caden LaLonde；以及宾夕法尼亚州立大学 Huck 生命科学研究所研究生 Yuan Tao。
美国国立卫生研究院资助了这项工作。