阿尔茨海默病会逐渐损害记忆、思维和行为，在美国影响着超过700万老年人。研究人员多年来已知，随着阿尔茨海默病的进展，大脑中的血管会退化，尤其是在携带APOE4的人群中。但不太清楚的是为什么会发生这种情况，以及血管损伤是否直接导致了该疾病。由于这种不确定性，大脑循环系统的损伤通常被视为阿尔茨海默病的后果，而不是可能推动疾病发展的过程。
揭示APOE4如何损害大脑血管
在9月24日发表于《Cell》的研究中，西奈山医院的科学家们结合了现有数据集，构建了人脑血管的单细胞转录组图谱。由此生成的图谱展示了创造和支持大脑血管系统的不同细胞间的基因活动模式，为研究人员提供了一种详细的方法来检验APOE4如何导致血管退化。
研究团队发现，APOE4改变了周细胞的行为。这些细胞通常帮助稳定小血管并支持血脑屏障。然而，在APOE4存在的情况下，周细胞转变成了产生瘢痕组织的成肌纤维细胞样细胞。
这种转变促进了血管纤维化，并增加了血管周围淀粉样蛋白的积累。这些变化可能会干扰血流，并创造促进神经退行性病变的条件。
研究人员还发现了该过程可以逆转的证据。阻断在细胞间通讯和组织重塑中发挥作用的TGF-β信号传导，可以恢复周细胞的覆盖范围，同时减少血管周围的纤维化和淀粉样蛋白。研究人员在衰老的APOE4小鼠中重现了这一结果，表明与APOE4相关的血管退化可以通过治疗手段逆转。
“大脑血管的损伤不仅仅是阿尔茨海默病晚期的后果；它是由APOE4引起的一个生物学活跃过程，且可能是可逆的，”通讯作者、西奈山伊坎医学院神经科学与干细胞生物学和再生医学副教授Joel W. Blanchard博士说。“这些发现揭示了保护血管功能和限制淀粉样蛋白积累的新治疗靶点。”
“我们证明了APOE4将血管支持细胞转化为产生瘢痕的细胞，导致淀粉样蛋白或异常蛋白质在大脑血管周围积累。通过我们的实验，我们能够阻断这种蛋白质积累过程，从而揭示了保护具有高阿尔茨海默病遗传风险人群的大脑循环系统的可能新治疗选择和策略，”第一作者、西奈山伊坎医学院神经科学医学博士/哲学博士候选人兼Blanchard实验室研究员Braxton R. Schuldt说。
人类miBrain揭示疾病机制
这项研究的很大一部分依赖于miBrain，这是西奈山团队从诱导多能干细胞中开发的三维人脑组织。该模型重现了人脑组织的重要特征，包括其血管网络。
Blanchard实验室将miBrain的发现与临床前模型、死后人脑组织和转录组数据相结合。每种方法都有助于证实和扩展通过其他方法获得的观察结果。
通过将这些系统结合在一起，科学家们能够重现死后人脑组织中出现的严重血管异常之前发生的事件。然后，他们能够识别这些变化背后的机制，并快速测试可能的治疗方法。
APOE4也可能破坏大脑的蛋白质清理
在《Cell Stem Cell》的研究中，研究人员使用miBrain来探索APOE4的另一种作用：其在与神经退行性疾病相关的异常蛋白质积累中的作用。
异常蛋白质积累是阿尔茨海默病和帕金森病等疾病的决定性特征。然而，研究这些沉积物究竟如何在活体人脑内形成是极其困难的。miBrain系统为科学家提供了一种在实验室条件下观察复杂类人脑组织中相关过程的方法。
miBrain包含了人脑中存在的所有主要细胞类型，包括神经元、支持性胶质细胞、产生髓鞘的细胞以及构成血管的细胞。与人脑中发生的情况类似，携带APOE4的miBrain产生了更多异常的α-突触核蛋白。这种蛋白与路易体痴呆和帕金森病的关联最为密切。
尽管α-突触核蛋白具有重大的临床意义，但研究人员尚未完全了解导致其积累的细胞过程。
胆固醇积累破坏细胞废物清除
实验表明，APOE4会导致胆固醇在星形胶质细胞（一种在维持大脑健康中执行多种基本功能的支持细胞）内积累。
过量的胆固醇干扰了星形胶质细胞的溶酶体废物处理系统。结果，细胞分解α-突触核蛋白的效率降低。这些蛋白质没有被清除，而是积累并扩散到神经元中，形成了有害的沉积物。
这些发现表明，星形胶质细胞内的胆固醇代谢以及溶酶体功能可能成为阿尔茨海默病和帕金森病的重要治疗靶点。
利用miBrain，研究人员能够追踪复杂类人脑组织中的一系列事件。他们的实验将APOE4与星形胶质细胞中的脂质积累、α-突触核蛋白的清除能力减弱以及有毒蛋白质沉积的形成联系起来。
结果表明，脂质代谢和细胞废物清除系统都是神经退行性疾病的潜在治疗靶点。
测试个性化治疗的平台
miBrain系统的另一个优势是研究人员可以保存该组织用于未来的实验。
“我们技术的一项关键进步是，具有预定义细胞组成和疾病相关因素的miBrain可以被冷冻保存，”西奈山伊坎医学院神经科学与干细胞生物学和再生医学助理教授、《Cell Stem Cell》研究的第一作者Louise Mesentier-Louro博士说。“这种能力提高了复杂疾病建模的可重复性和可扩展性，并支持更高效的药物开发和验证。”
西奈山的研究人员还在开发源自单个患者的miBrain，这最终可能使科学家能够研究神经退行性疾病在不同个体间的发生发展差异，以及患者对特定治疗的反应。
“在西奈山，我们正在用患者样本创建并冷冻保存miBrain，”Blanchard博士补充道。“这将使我们能够对神经退行性疾病的发展过程以及个体对疗法的反应进行个性化研究。通过使潜在疗法能够更早、更高效地得到测试，miBrain平台可以帮助弥合实验室发现与多种疾病治疗之间的差距。”
研究资金
研究大脑血管退化的《Cell》研究获得了美国国家航空航天局（80ARC022CA004）、美国国立卫生研究院国家老龄化研究所（R01AG089533, UH3NS115064, U54AG090669, T32GM146636）、SWT基金会和CureAlz基金会的支持。
研究大脑异常蛋白质积累的《Cell Stem Cell》研究获得了美国国家航空航天局（80ARC022CA004）、通过迈克尔·J·福克斯帕金森病研究基金会提供的“帕金森病科学协同计划”（ASAP-024297）、美国国立卫生研究院国家神经疾病和中风研究所及国家老龄化研究所（R01NS114239, UH3NS115064, 1U54AG090669-01, T32AG04968, F31NS13090）、CureAlz基金会和SWT基金会的支持。