一种微小的抗癌武器：纳米颗粒引发肿瘤细胞自我毁灭

宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院的研究人员在一项临床前研究中，对一种已有数十年历史的抗癌策略进行了新的研究，显示出对多种癌症类型的强大效果。这种实验方法使用称为小细胞外囊泡（sEVs）的微小胶囊，可以提供一种创新的新型免疫治疗方法，并有望走向更先进的开发和测试

这项研究发表在《科学进展》杂志上

研究人员描述了他们如何使用sEVs（在实验室中由人类细胞改造而来）靶向许多肿瘤细胞具有的称为DR5（死亡受体5）的细胞表面受体。当DR5被激活时，它可以通过一种称为凋亡的自毁过程触发这些细胞的死亡

研究人员20多年来一直致力于开发成功的DR5-靶向癌症治疗方法。使用工程sEV靶向DR5的新方法优于DR5靶向抗体，后者被认为是DR5的领先靶向策略。在实验室试验中，sEV是多种癌症细胞类型的有效杀手，并在小鼠模型中阻断肿瘤生长，使其存活时间比DR5-靶向抗体长得多

“与之前的DR5-靶向策略和其他抗癌免疫疗法相比，这种新策略具有许多优势，在这些令人鼓舞的临床前结果之后，我们正在为人类临床试验进一步开发它，”资深作者、病理学和实验医学教授、宾夕法尼亚大学医学院癌症中心Tara Miller黑色素瘤中心成员Xiaowei“George”Xu博士说

“我们已经看到，许多患者受益于癌症免疫疗法的进步，但知道还有更多的工作要做。这是我们寻求细胞治疗新策略的动机，尤其是在黑色素瘤等实体瘤癌症中，目前的免疫疗法只对大约一半的患者有效。”

DR5死亡受体似乎已经进化，至少部分是为了破坏恶性受损细胞。尽管DR5似乎是癌症治疗的一个有吸引力的靶点，但迄今为止开发的DR5在控制肿瘤生长方面尚未成功。徐和他的团队使用细胞外囊泡来靶向DR5，因为这些纳米尺寸的胶囊——比T细胞小约一百万倍——是几乎所有细胞自然产生和分泌的。细胞外囊泡携带可以向周围细胞传递信息的分子

对于这一应用，该团队使用了由自然杀伤（NK）细胞制成的sEV，这是一种经常具有抗癌作用的免疫细胞。NK衍生的sEV擅长浸润肿瘤，通常含有对肿瘤细胞有毒的分子。徐和他的团队设计了NK sEV，使其具有与DR5强结合并激活DR5的抗体片段。

在实验室实验中，sEV特异性地向DR5移动并与DR5结合，并迅速杀死DR5高表达的癌症细胞类型，包括黑色素瘤、肝脏和卵巢癌症细胞。在黑色素瘤、乳腺癌和肝癌小鼠模型的实验中，sEVs强烈抑制了肿瘤生长并延长了生存期

Xu和他的团队在实验中观察到，sEV含有其他抗肿瘤药物：它们攻击其他DR5-表达细胞，称为癌症相关成纤维细胞和骨髓源性抑制细胞，肿瘤利用这些细胞在自身周围创造免疫抑制环境

sEVs还刺激了T细胞，进一步增强了抗癌免疫激活。总的来说，sEVs破坏免疫抑制环境的明显能力表明，它们可能在实体瘤中取得成功，因为实体瘤的敌对肿瘤微环境已被证明对许多形式的免疫治疗具有挑战性

接下来，该团队计划改进制造工艺，以扩大临床级sEV的生产规模，并进行安全性研究，为人体临床试验做准备 More information: Yeye Guo et al, Engineered extracellular vesicles with DR5 agonistic scFvs simultaneously target tumor and immunosuppressive stromal cells, Science Advances (2025). DOI: 10.1126/sciadv.adp9009

Journal information: Science Advances