从墓穴诅咒真菌到癌症克星：黄曲霉催生强效新药

"真菌给予了我们青霉素，"宾夕法尼亚大学化学与生物分子工程系(CBE)和生物工程系(BE)的Presidential Penn Compact副教授、Nature Chemical Biology上新论文资深作者Sherry Gao表示。"这些结果表明，源自天然产物的更多药物仍有待发现。"

从诅咒到治疗

Aspergillus flavus因其黄色孢子而得名，长期被视为微生物反派。1920年代考古学家开启图坦卡蒙王陵后，一系列发掘团队成员的非正常死亡助长了法老诅咒的传言。数十年后，医生推测沉睡千年的真菌孢子可能参与其中。

1970年代，十二名科学家进入波兰卡西米尔四世陵墓。数周内，其中十人死亡。后续调查发现墓中存在A. flavus，其毒素可导致肺部感染，尤其对免疫系统受损人群。

如今，同种真菌意外成为新型癌症疗法的潜力来源。

罕见真菌发现

该疗法属于核糖体合成后翻译修饰肽类（简称RiPPs，发音同织物"撕裂"）。名称指化合物由核糖体（合成蛋白质的微小细胞结构）产生，并在后期被修饰以增强其抗癌特性。

"纯化这些化学物质极具挑战，"论文第一作者、CBE博士后Qiuyue Nie说。虽已在细菌中发现数千种RiPPs，真菌中仅找到极少数。部分因既往研究误将真菌RiPPs归类为非核糖体肽，且对真菌合成机制了解有限。"这些化合物的合成过程复杂，"Nie补充，"但这也赋予其非凡生物活性。"

化学物质搜寻

为发现更多真菌RiPPs，研究人员首先扫描了十余种曲霉属菌株——前期研究暗示其可能富含此类物质。

通过比较菌株产物与已知RiPP结构单元，研究者锁定A. flavus为有潜力的研究对象。

遗传分析表明A. flavus中特定蛋白是真菌RiPPs来源。当关闭该蛋白编码基因时，指示RiPPs存在的化学标记随之消失。

这种结合代谢与遗传信息的新方法，不仅精确定位A. flavus中真菌RiPPs来源，更为未来发现更多真菌RiPPs提供可能。

强效新型药物

纯化四种RiPPs后，研究人员发现分子具有独特互锁环结构。这些前所未见的分子以其来源真菌命名：asperigimycins。

未经修饰时，asperigimycins与人类癌细胞混合即展现医疗潜力：四种变体中两种对白血病细胞呈现强效作用。

另一变体添加脂质（一种滋养发育蜜蜂的蜂王浆成分）后，效果媲美FDA批准药物阿糖胞苷和柔红霉素——这两种白血病治疗药物已使用数十年。

破解细胞进入机制

为探究脂质增强asperigimycins效力的原因，研究人员在白血病细胞中选择性启闭基因。关键基因SLC46A3被证实对asperigimycins足量进入白血病细胞不可或缺。

该基因协助物质脱离溶酶体（收集外来物质的细胞囊泡）。"此基因如同闸门，"Nie解释，"不仅助力asperigimycins入胞，也可能使其他'环肽'实现相同功能。"

类似asperigimycins，这些具药用特性的化学物质——自2000年近二十种环肽获临床批准治疗癌症至狼疮等疾病——但多数需修饰才能足量进入细胞。

"明确脂质影响基因运输化学物质入胞的机制，为药物研发增添了新工具，"Nie强调。

干扰细胞分裂

进一步实验表明，asperigimycins可能破坏细胞分裂过程。"癌细胞分裂失控，"Gao指出，"这些化合物阻断微管形成——细胞分裂的关键结构。"

值得注意的是，该化合物对乳腺癌、肝癌或肺癌细胞几乎无效，对多种细菌真菌亦无影响，表明asperigimycins的破坏效应具有细胞类型特异性，此为未来药物研发的核心特征。

未来方向

除证实asperigimycins医疗潜力外，研究者在其他真菌中发现相似基因簇，暗示更多真菌RiPPs有待发掘。"尽管发现数量有限，但几乎全部具强生物活性，"Nie表示，"这是蕴含巨大潜力的未勘探领域。"

下一步将在动物模型测试asperigimycins，期望最终推进至人类临床试验。"自然界赋予我们这座惊人药库，"Gao总结，"揭示其奥秘是我们的责任。作为工程师，我们热忱探索，师法自然，运用知识设计更优解决方案。"

本研究由宾夕法尼亚大学工程与应用科学学院、莱斯大学、匹兹堡大学、德克萨斯大学MD安德森癌症中心、圣路易斯华盛顿大学医学院、贝勒医学院及波尔图大学共同完成。

研究获美国国家卫生研究院(R35GM138207, R35CA274235, R35GM128779)、宾夕法尼亚大学、韦尔奇基金会(C-2033-20200401)、休斯顿地区分子生物物理学计划(NIH Grant T32 GM008280)、德克萨斯癌症预防与研究所(RR220087, RR210029)及国家科学基金会(OAC-2117681, OAC-1928147, OAC-1928224)资助。

其他合作作者包括：莱斯大学Fanglong Zhao, Xuerong Yu, Caleb Chang, Rory Sharkey, Bryce Kille, Hongzi Zheng, Kevin Yang, Alan Du, Todd Treangen, Yang Gao, Hans Renata；宾夕法尼亚大学工程与莱斯大学Chunxiao Sun, Shuai Liu；MD安德森癌症中心Siting Li, Junjie Chen；匹兹堡大学Mithun C. Madhusudhanan, Peng Liu；贝勒医学院Sandipan Roy Chowdhury, Dongyin Guan, Jin Wang, Xin Yu, Dishu Zhou；宾夕法尼亚大学工程系Maria Zotova, Zichen Hu；波尔图大学Sandra A. Figueiredo, Pedro N. Leão；圣路易斯华盛顿大学Andy Xu, Rui Tang。