常见抗抑郁药物或可帮助免疫系统对抗癌症

该研究发表在《细胞》期刊上，研究发现选择性血清素再摄取抑制剂（SSRIs）显著增强了T细胞对抗癌症的能力，并在小鼠和人类多种癌症类型的肿瘤模型中抑制了肿瘤生长。

“事实证明，SSRIs不仅让我们的大脑更快乐；它们也让我们的T细胞更快乐——即使是在它们对抗肿瘤时，”该新研究的资深作者、加州大学洛杉矶分校伊莱和埃迪特·布罗德再生医学和干细胞研究中心的成员杨丽丽博士说。“这些药物几十年来一直被广泛且安全地用于治疗抑郁症，因此将其重新用于癌症治疗将比开发全新的疗法容易得多。”

根据美国疾病控制与预防中心（CDC）的数据，美国每八位成年人中就有一位服用抗抑郁药，而SSRIs是最常处方的类型。这些药物以百忧解（Prozac）和西酞普兰（Celexa）等品牌名销售，通过阻断一种名为血清素转运蛋白（SERT）的蛋白质的活性，来增加血清素——大脑的“快乐激素”——的水平。

虽然血清素最广为人知的是它在大脑中的作用，但它也是全身多个过程（包括消化、代谢和免疫活动）中的关键参与者。

杨博士和她的团队在注意到从肿瘤中分离出的免疫细胞具有更高水平的血清素调节分子后，首次开始研究血清素在对抗癌症中的作用。起初，他们专注于单胺氧化酶A（MAO-A），这是一种分解血清素和其他神经递质（包括去甲肾上腺素和多巴胺）的酶。

2021年，他们报告称，当T细胞识别出肿瘤时会产生MAO-A，这使得它们对抗癌症变得更加困难。他们发现，使用MAO抑制剂（也称为MAOIs）——第一代被发明的抗抑郁药物——治疗患有黑色素瘤和结肠癌的小鼠，能帮助T细胞更有效地攻击肿瘤。

然而，由于MAOIs存在安全问题，包括严重的副作用以及与某些食物和药物的相互作用，该团队将注意力转向了另一种血清素调节分子：SERT。

“与分解多种神经递质的MAO-A不同，SERT只有一项工作——转运血清素，”该研究的第一作者、杨实验室的高级研究科学家李博博士解释道。“SERT之所以成为一个特别有吸引力的靶点，是因为作用于它的药物——SSRIs——被广泛使用且副作用极小。”

研究人员在代表黑色素瘤、乳腺癌、前列腺癌、结肠癌和膀胱癌的小鼠和人类肿瘤模型中测试了SSRIs。他们发现，SSRI治疗使平均肿瘤大小减少了50%以上，并使抗癌T细胞（即杀伤性T细胞）更有效地杀死癌细胞。

“SSRIs通过增加杀伤性T细胞在原本压抑的肿瘤环境中获取血清素信号的能力，使它们更‘快乐’，从而重振其战斗力，有效杀死癌细胞，”杨博士说，她同时也是微生物学、免疫学和分子遗传学教授，以及加州大学洛杉矶分校健康琼森综合癌症中心的成员。

SSRIs如何增强癌症疗法的有效性

该团队还研究了将SSRIs与现有癌症疗法相结合是否能改善治疗效果。他们在黑色素瘤和结肠癌小鼠模型中测试了SSRI与抗PD-1抗体（一种常见的免疫检查点阻断疗法，ICB）的组合。ICB疗法的工作原理是阻断通常抑制免疫细胞活性的免疫检查点分子，从而使T细胞能够更有效地攻击肿瘤。

结果令人瞩目：该组合显著减小了所有治疗小鼠的肿瘤大小，甚至在部分病例中实现了完全缓解。

“免疫检查点阻断疗法对不到25%的患者有效，”杨实验室的研究生、该研究的合著者詹姆斯·埃尔斯滕-布朗说。“如果像SSRI这样安全、广泛可用的药物能够提高这些疗法的有效性，那将产生巨大的影响。”

为了证实这些发现，该团队将调查现实世界中服用SSRIs的癌症患者是否预后更好，特别是那些接受ICB治疗的患者。

“由于大约20%的癌症患者服用抗抑郁药——最常见的是SSRIs——我们认为这是一个独特的机会，可以探索这些药物如何可能改善癌症预后，”杨博士说，她同时也是古德曼-卢斯金微生物组中心和帕克癌症免疫治疗研究所的成员。“我们的目标是设计一项临床试验，比较服用这些药物的癌症患者与未服用者的治疗结果。”

杨博士补充道，使用现有FDA批准的药物可以加速新癌症疗法惠及患者的过程，这使得这项研究尤其具有前景。

“研究估计，新癌症疗法从实验室到临床的平均成本为15亿美元，”她说。“当你将此与重新利用FDA批准的药物估计所需的3亿美元成本相比时，就明白为什么这种方法具有如此大的潜力了。”

这项新确定治疗策略已由加州大学洛杉矶分校技术开发集团代表加州大学校董会提交专利申请，杨博士和李博士为共同发明人。

本研究得到了美国国立卫生研究院（NIH）、加州再生医学研究所（CIRM）、Tower癌症研究基金会、加州大学洛杉矶分校布罗德干细胞研究中心Rose Hills基金会创新者资助金，以及加州大学洛杉矶分校琼森综合癌症中心和布罗德干细胞研究中心Ablon学者奖的支持。

其他加州大学洛杉矶分校的作者包括：李淼、朱恩博、李哲、陈玉宁、康艾略特、马飞扬、Jennifer Chiang、李彦瑞德、朱奕辰、黄杰、Audrey Fung、Quentin Scarborough、Robin Cadd、周金金、秦安迪（Arnold I. Chin）和Matteo Pellegrini。