大脑中的持久效应：人类和小鼠的短暂刺激如何引发持久性情绪

尽管神经科学家和精神科医生付出了最大努力，他们仍然对支撑我们情绪的大脑活动、情绪如何驱动我们以及如何导致我们生病知之甚少。

现在，在一项定于5月29日发表在《科学》杂志上的研究中，斯坦福大学医学院的研究人员绘制出了由轻微不愉快感官体验触发的情绪反应背后的全脑神经元处理图谱。这种大脑活动的特征被证明是人类和小鼠共有的——进而推及所有哺乳动物。（也许你的宠物已经向你解释过这一点了。）

这些发现可能有助于揭示众多神经精神障碍背后的部分驱动力，这些障碍在很大程度上以令人困扰的情绪表现为特征。

"情绪状态是精神病学的基础，"该研究的共同资深作者之一、生物工程学教授、精神病学和行为科学教授卡尔·代塞尔罗特（Karl Deisseroth）医学博士、哲学博士说道。他领导了一个横跨斯坦福大学医学院医院和实验室设施的协作团队。与代塞尔罗特共同担任该研究资深共同作者的是精神病学和行为科学教授卡罗琳·罗德里格斯（Carolyn Rodriguez）医学博士、哲学博士；神经外科助理教授维韦克·布赫（Vivek Buch）医学博士；以及生物工程学和神经外科助理教授保罗·努尤朱基安（Paul Nuyujukian）医学博士、哲学博士。该研究的共同第一作者是博士后研究员艾萨克·考瓦尔（Isaac Kauvar）哲学博士和伊桑·里奇曼（Ethan Richman）哲学博士，以及医学博士/哲学博士学生托尼·刘（Tony Liu）。

这项研究是斯坦福大学医学院"人类神经环路"（Human Neural Circuitry, HNC）研究计划的一个项目。该计划由代塞尔罗特创立并领导，是一个多学科合作项目，旨在理解健康和疾病状态下人脑内部运作的基本原理。HNC项目在住院医疗环境中开发并整合了最先进的方法，用于同步、超精确地测量和扰动人类行为及大脑活动。

在这项研究中，代塞尔罗特和他的同事们主要关注对负面感官体验的反应。但他怀疑他的团队观察到的全脑活动模式也适用于积极体验。（他的团队也在探索这些。）

整合一切

"哺乳动物谱系在进化上极大地致力于发展大型大脑，随之而来的是所有的代价和益处，"代塞尔罗特说道，他是D.H.陈教授（D. H. Chen Professor）和霍华德·休斯医学研究所研究员。即使是一只小鼠的大脑（与体型相当的非哺乳动物相比也算大），也包含近1亿个神经元；而人脑则接近900亿个神经元——大约是前者的1000倍。

"更大的大脑意味着更丰富、更复杂的心理生活，"代塞尔罗特说。"但一旦规模扩大，就存在真正的限制。人脑如此之大，那些丰富复杂的信号需要一些时间才能完全传播到整个大脑、汇聚并得到适当整合。然而，为了做出准确的决策，你的大脑必须同时整合你的多感官数据流、你的目标、你的空间位置、你的生理需求等等。如果这种情况没有发生，就会做出错误的决定和采取错误的行动。"

代塞尔罗特说，情绪可能代表了整合大量信息以指导持久行为模式的状态，但可能需要一个时间窗口，让相距遥远的大脑结构之间进行持续的通讯，才能完成这种整合。

"调整这种通讯的时间尺度可能是典型大脑功能的一个重要方面，"里奇曼补充道。"这类似于钢琴延音踏板的作用，它延长了短暂弹奏音符的持续时间。"这种全脑通讯模式的稳定性无论是过度缩短还是过度延长，都可能导致以情绪功能障碍为特征的神经精神障碍。

那些促成情绪的活动模式可能是什么？由于人脑活动如此复杂，要确定哪些观察到的信号是重要的信号是一项挑战。

代塞尔罗特因开发光遗传学（optogenetics）而闻名，这是一种复杂且现已广泛应用的方法，利用定向光激活蛋白质配合光脉冲，在开关切换时诱导选定的神经细胞或其群体放电或沉默。但是这项新研究（依赖于短期住院的人类患者）完全没有使用光遗传学。

相反，斯坦福团队利用了一个巧妙的进化技巧。为了确定情绪如何因体验而产生，研究人员对小鼠和人类进行了全脑范围的神经活动筛查——这两个物种大约在7000万年前从同一祖先演化而来——以寻找在两个物种中均存在、可由相同情绪诱发刺激诱导、以相同方式测量、与相同高速行为同步并能被相同干预阻断的活动模式。

"这种方法使我们能够将研究重点放在小鼠和人类共享的关键原理上，"考瓦尔说。

代塞尔罗特说，如果在如此漫长的进化时间里，某个特定的大脑活动模式（最终由控制大脑结构和功能的基因决定）无助于生存和繁殖，它就会被淘汰，而"如果一个大脑动力学原理在那段时间里被保留下来，你最好相信它可能很重要。"

吹气、眨眼、眯眼

先是反射，然后是情绪反应：你的手被炉子烫到，会反射性地缩回，然后感到疼痛蔓延并咒骂。深夜在陌生街区的黑暗街道上听到枪声——或类似噪音——会引发反射性的躲避反应，然后是恐惧和谨慎的感觉。

由不愉快的感官输入引发的情绪例子不胜枚举。但这些实例通常难以测量，而且往往既难安排又危险。对于实验，触发刺激需要安全、可重复且易于实施——并且在这种情况下，适用于小鼠和人类。

在这项研究中，选择的方法是每个眼科诊所都使用的工具。代塞尔罗特的团队利用了眼科医生用来向患者眼睛吹气以检查眼压的设备。虽然这不是痛苦的经历，但肯定有点不舒服。在这里，使用这种厌恶但医学上安全的刺激，可以精确控制刺激的时间、持续时间和强度。研究人员确切地知道每次吹气开始和停止的时间——这对于追踪每个受试者对吹气的全脑反应至关重要。

科学家们向参与者施加了多组精确计时的"眼吹气"。当被问及对吹气的感受时，参与者描述其为"恼人的"、"不愉快的"和"不舒服的"，但肯定不是痛苦的。重复的快速眼吹气会产生不断增强的烦恼感，这种情绪在吹气系列结束后仍持续存在。

代塞尔罗特指出，这种沮丧的心理状态可能是适应性的。"任何重复的负面事件序列对大脑都很重要，需要在指导未来行为时加以考虑。"

为了高分辨率地记录全脑活动，代塞尔罗特和他的同事招募了斯坦福医院的一组患者。这些患者因频繁发作的癫痫对药物反应不足，已通过手术将电极植入大脑深处，以便神经科医生和神经外科医生团队能够定位每个患者的独特病灶——即癫痫发作扩散到其他健康脑组织的高兴奋性起源点——以实现更有针对性的治疗。

虽然所有这些电极都是为了纯粹的临床原因植入患者大脑的，但这为原本难以或无法进行的实验提供了一个偶然的途径。

刘说："在植入颅内电极的记录期间，这些患者通常需要卧床约一周，活动受限，此时治疗团队等待自发性癫痫发作。在这段漫长的时间里，这些患者非常愿意自愿参加并参与研究人员的创新性研究。"

发现受试者对随机计时的眼吹气的可见反应相当一致。每次吹气后，受试者会立即反射性地短暂眨眼。在每次吹气后的几秒钟内，受试者还表现出额外的眯眼或快速多次眨眼。这种吹气后额外的闭眼是对不愉快刺激的自然反应（因为他们无法预测下一次吹气的时间）。这也是可精确量化的，为感官刺激后立即触发的情绪行为提供了见解。

自始至终，实验人员都在追踪受试者的全脑活动。他们捕捉到一个独特的双相模式：在眼吹气后的大约最初200毫秒内，他们观察到一次强烈但短暂的活动高峰，将眼吹气的"消息"广播到整个大脑。随后在接下来的700毫秒左右，出现了另一个独立、持续时间更长的吹气触发大脑活动阶段，该活动更具体地定位于与情绪相关的大脑特定回路子集。代塞尔罗特指出，这种模式——得益于团队同步电记录和行为技术的支持而得以发现——展现了一个有趣特性：它产生了一个扩展的全脑通讯时间窗口，这可能与情绪有关。

由于该研究的核心理念是寻找人类和小鼠之间的共享原理，科学家们在小鼠身上并行进行了相同的实验。值得注意的是，该团队在小鼠身上观察到了非常相似的双相大脑活动模式。此外，向小鼠快速连续施加八次眼吹气后，诱导了累积的第二相大脑活动，并使小鼠进入一种普遍的负面情绪状态，这进一步由它们持续降低的寻求奖励行为的意愿所证明。（这种持续性和普遍性是情绪的经典标志。）

随眯眼而消失

研究人员随后使用了一种适合人类和小鼠使用的药物，来进一步测试这种持续活动模式的重要性。氯胺酮（Ketamine）在大剂量时广泛用于麻醉，在低剂量下已被FDA批准用作抗抑郁药。即使在这些较低剂量下，已知氯胺酮也会引起一种称为"解离"的现象，即对刺激的典型情绪反应会减弱或消失。

"接受氯胺酮的人完全能意识到感官体验，但他们通常对此没有典型的情绪，即使这种感觉通常是不愉快的，"代塞尔罗特说。"就好像是发生在别人或其他什么东西身上。"他说，氯胺酮的这种解离效应会在一小时左右消退。

在精心设置了研究方案，以便能够在医院安全地向植入电极的人类受试者单次施用氯胺酮，并获得完全知情同意后，科学家们发现，由重复吹气引起的负面情绪（如患者所述）确实被极大地抑制了。

刘说，这项临床研究的一个重要部分是能够直接询问参与者的体验。

"吹气……感觉很有趣，"一位参与者说。

"感觉像有小东西在我的眼球上低语，"另一位说。

与他们主观上的烦恼感消失相一致，人类受试者也没有表现出自我保护行为——他们在吹气之间一直睁着眼睛，尽管他们完全意识到吹气并且仍有强烈的反射性眨眼。值得注意的是，在小鼠中也观察到了同样的选择性行为效应（保留了反射性眨眼，但阻止了通过长时间闭眼进行的自我保护）。

该团队进行了一组最终的确定性测量来检验他们的核心假设。如果持续的第二相大脑活动在情绪反应中很重要，那么预测氯胺酮会在两种物种中选择性地减弱这个较慢的相位，从而有效地加速大脑的反应。在人类和小鼠中，该团队发现最初的快速全脑活动爆发完全不受氯胺酮影响。但是，当科学家测量眼吹气后较慢的第二相大脑活动消退的速度时，他们发现氯胺酮加速了这种衰减，有效地锐化大脑的反应，并将吹气诱发的活动限制在一个短暂的时间窗口内（类似于松开钢琴的延音踏板以终止音符）。

"这一切都指向持续的第二相大脑活动与情绪状态密切相关，"考瓦尔说。

如果加速大脑活动会阻止情绪状态的形成，那么这种由氯胺酮引起的加速即使在眼吹气缺失的情况下也应该能被检测到。正如预测的那样，该团队发现即使没有眼吹气，氯胺酮也加速了"内在时间尺度"（intrinsic time scale）——一种衡量大脑活动模式相关时间长度的指标。在两种物种中，内在时间尺度在氯胺酮作用消退后迅速恢复到正常持续时间。

最后，该团队发现氯胺酮还可在两个物种中可逆地降低全脑同步性。"解离性药物可能使大脑活动的稳定相位变得如此短暂，以至于信息无法在大脑中正确整合，包括构建情绪状态，"代塞尔罗特说。

基于时间尺度的情绪科学？

这些可调节、可测量的时间特性，当被推到典型范围之外时——无论是减速还是加速方向——都可能为分类、量化甚至治疗神经精神障碍提供线索。

"那种整合性大脑活动的衰减过快（如氯胺酮引起的），可能会普遍阻碍来自大脑不同区域的信息流的协调，"代塞尔罗特说。这可能导致一种情况：右手确实不知道左手在做什么。"精神分裂症患者报告称，他们的行为受到外来而非自我生成的控制，"代塞尔罗特说。

另一方面，如果某种脑部疾病导致第二波大脑活动衰减过慢或积累过度强度（可能是由于大脑布线、基因表达的差异，甚至与个人经历有关），这可能导致超稳定的大脑状态，从而产生持久或不合时宜的情绪，或像创伤后应激障碍、强迫症、抑郁症或进食障碍患者所经历的那样出现侵入性思维。不同的症状（和不同的疾病）预计会出现，具体取决于代表这种改变持续性的特定回路。

与健康和疾病中的情绪不同，信号持续性的这种相同特性可能会强有力地影响信息处理的基本速度，这是人类群体中差异巨大的另一个属性。"众所周知，自闭症谱系障碍患者通常在跟上高速信息流方面存在困难，这种能力是语言和社会信息处理所必需的，"代塞尔罗特说。一个超稳定的大脑状态是否可能是难以跟上快速变化输入的原因？

"这些都是引人入胜的可能性，我们正在探索，"代塞尔罗特说。"一个无偏见的全脑筛查所能揭示的东西令人惊叹，尤其是在恰当的技术支持下并跨越数百万年的进化。"

斯坦福大学技术许可办公室（Office of Technology Licensing）已就该研究相关的知识产权提交了专利申请。

来自退伍军人事务部帕洛阿尔托医疗保健系统（Veterans Affairs Palo Alto Health Care System）和威尔康奈尔医学院（Weill Cornell Medicine）的研究人员为这项工作做出了贡献。

该研究由美国国立卫生研究院（National Institutes of Health）（资助号 P50DA042012, R01MH105461, R01MH133553 和 R01NS095985）、AE基金会（AE Foundation）以及匿名捐赠者资助。