一种能像天然存在物质般移动的人工合成蛋白质

蛋白质通过与其它分子相互作用时改变形状来催化生命活动。其结果可能是肌肉抽搐、光感知，或是从食物中提取出一部分能量。

但这种关键能力始终未被快速发展的AI增强蛋白质工程领域掌握。

如今，加州大学旧金山分校（UCSF）的研究人员证明，可以制造出像自然界中那样能够运动和改变形状的新型蛋白质。这项能力将帮助科学家以强大的新方法设计蛋白质，用于治疗疾病、清除污染和提高作物产量。

"这项研究是通向生物医学以外更广阔领域——农业与环境——道路上的第一步，"生物工程教授、该研究的资深作者Tanja Kortemme博士表示。该研究于5月22日发表在《科学》杂志。

这项研究获得了美国国立卫生研究院的支持。

自20世纪80年代以来，科学家们一直在设计刚性蛋白质——无法移动或改变形状的蛋白质。这些蛋白质最初用于清洁剂等商业产品。近年来，它们被用于生产人工胰岛素、GLP-1减肥药、以及治疗癌症和炎症的抗体疗法等重磅药物。

Kortemme表示，尽管很重要，但这些不可移动的分子无法与能够以复杂方式旋转、扭曲和变形然后恢复原状的蛋白质相媲美。她同时是旧金山陈-扎克伯格生物中心的研究员。

她指出，在医疗应用中，最需要模拟的是那些调控新陈代谢、细胞分裂和其他基本生命功能的蛋白质。这些强大的蛋白质是近三分之一FDA批准药物的靶点。它们通过从一种形状转变为另一种形状（然后再转变回来）来促进细胞内部或细胞之间的通讯，就像开关一样。

一个巨大的难题

设计这种稳定又动态的结构需要直到几年前才出现的计算能力和人工智能。

挑战是巨大的，因此Kortemme和研究生Amy Guo从较小的目标开始：赋予一种简单的天然蛋白质以新方式运动的能力。Guo随后使蛋白质的一部分能够摆动，使其能够结合钙——这是蛋白质改变形状的常见方式。

"我们希望设计一种可应用于多种情况的方法，因此专注于创建能做许多天然蛋白质所做事情的移动部件，"她说。"希望这种运动也能添加到静态的人工蛋白质中，以扩展它们的功能。"

Guo的下一步是生成一个包含该蛋白质可能呈现的数千种形状的虚拟库。她为该蛋白质选择了两种稳定构型：一种能够结合钙，另一种则不能。

随后，她放大虚拟蛋白质的特定区域，观察其中的原子如何相互作用。这项工作始于疫情之前，在人工智能程序AlphaFold2可用后加速推进。Guo利用它使可移动部分扭曲以捕获钙，然后松开扭曲将其释放。

关键时刻出现在研究人员在计算机模拟中测试他们的模型时。他们与加州大学旧金山分校的药物化学家Mark Kelly博士合作，后者使用核磁共振技术可视化蛋白质中的原子。

"令我惊讶的是，模拟显示它的工作方式完全符合我们的预期，"Guo说道。"这确实让我相信这是真实的，我们确实做到了。"

在医学领域，可移动的工程化蛋白质可用于生物传感器，响应疾病信号改变形状并触发警报。或者它们可作为治疗性蛋白质，根据个体独特的身体化学特性进行定制。

变形蛋白也可被设计用于降解塑料，或帮助植物抵抗干旱或害虫等与气候相关的胁迫。它们甚至可用于制造在开裂时能自我修复的金属。

"可能性确实是无限的，"Guo说。