大麻泛基因组揭示医药及工业应用潜力

索尔克研究所（Salk Institute）的研究人员创建了迄今为止最全面、高质量且详细的大麻基因图谱。该团队分析了193种不同的大麻基因组（全套遗传信息），揭示了这一基础农业物种前所未有的多样性、复杂性和未开发的潜力。这项里程碑式的成就是与俄勒冈CBD公司、俄勒冈州立大学以及哈德逊阿尔法生物技术研究所多年合作的成果。

这项于2025年5月28日发表在《自然》杂志上的研究，为大麻农业、医药和工业领域的变革性进步奠定了基础。

"大麻是地球上最非凡的植物之一。尽管它作为药物、食物、籽油和纤维的来源在全球范围内具有重要意义至少已有10,000年历史，但它仍是现代最不发达的主要作物之一，这在很大程度上是由于长达一个世纪的法律限制，"该研究的资深作者、索尔克研究所研究教授托德·迈克尔（Todd Michael）说。"我们的团队通过分析近200个不同的大麻基因组，构建了迄今为止最完整的植物遗传图谱，即泛基因组，这表明我们才刚刚开始认识到这种神奇植物的全部潜力。同样的法律限制刺激了一场地下育种革命，揭示了大麻作为化学工厂的强大能力。有了这个新的基因组蓝图，我们现在可以应用现代育种技术，在农业、医药和生物技术领域解锁新的化合物和性状。"

背景：大麻作为化学宝库

大麻（Cannabis sativa），又名汉麻（hemp），是一种原产于亚洲的开花植物。大麻拥有许多独特特性，使其在人类历史进程中成为重要的作物，例如它能生产用于纺织品的强韧纤维，或是因其作为少数能大量生产大麻素的植物之一而具有的药用品质。当今的创新者认为，通过适当的育种，大麻油可以媲美菜籽油或大豆油，甚至大麻衍生物可以作为喷气燃料的可持续替代品。

大麻是一个化学宝库。其干重中超过30%是萜烯和大麻素——这些植物为抵御天敌而产生的小分子化学物质，却被人类用于改变情绪的目的。萜烯产生了吸引我们喜欢水果和鲜花的精致香气，而大麻素则与人体相互作用，提供多种治疗特性。一种名为非精神活性的大麻二酚（CBD）的大麻素，在"夏洛特的网"（Charlotte's Web）品系被用于治疗癫痫发作后，改变了公众对大麻的看法。CBD、四氢大麻酚（THC）以及超过100种研究较少的大麻素已被用于治疗多种疾病，包括疼痛、关节炎、恶心、哮喘、抑郁和焦虑。

重要的是，这种选择性育种对大麻基因组多样性的影响一直是个谜。解开这个谜团被证明是困难的，因为大麻拥有复杂的基因组。首先，大麻是不到5%的雌雄异株植物之一（即雌性和雄性存在于不同植株上）。其次，大麻基因组含有许多转座元件，这些是能在基因组中"跳跃"的重复DNA片段，因此难以追踪。

关键发现：新颖且惊人的多样性基因模式

科学家使用一种称为测序的技术来确定核酸的模式，这些核酸连接在DNA的双螺旋结构上形成碱基对，沿着DNA链排列。传统的短读长测序方法将DNA切割成片段逐一研究，每次仅能读取几百个碱基对。更新的长读长测序技术可以一次性捕获数千个碱基对。

"短读长测序技术能发现的东西是有限的，因为当研究基因组的复杂区域，尤其是重复DNA序列时，那些短小的基因片段不可能以任何有意义的方式拼接起来，"共同第一作者、迈克尔实验室博士后研究员莉莲·帕吉特-科布（Lillian Padgitt-Cobb）说。"我们属于最早在泛基因组背景下大规模应用这种长读长技术的团队之一，随之而来的是对所有结构变异和基因排序的深入认识，这些认识可以为育种优良性状到大麻植株中的最终决策提供依据。"

这项研究并非首次使用长读长测序——事实上，迈克尔本人在2018年就是首位利用长读长测序技术生成大麻染色体级别基因组的研究者，该研究揭示了合成大麻素的复杂遗传结构，并解释了抗癫痫品系"夏洛特的网"背后的育种历史。这项新研究的独特之处在于其完整性。它包含了迄今为止最多的基因组，并且是首个包含性染色体的研究，也因此是首个实现单倍型解析的研究。

大麻是一种二倍体植物。这意味着，和人类一样，它包含两组染色体，一组遗传自雄性植株，另一组遗传自雌性植株。虽然迄今发表的大多数基因组只能解码一条染色体（也称为单倍型解析），但该团队解析了大麻的两组染色体。通过同时观察两组染色体，研究人员揭示出前所未有的遗传变异量——可能高达人类的20倍。

"有了这种单倍型解析能力，"帕吉特-科布解释道，"我们就可以观察仅来自亲本之一遗传的基因，并开始了解该植物的育种背景。"

该团队的研究收集了来自全球144株不同大麻植株的基因组，共组装出193个基因组——其中181个是首次被编录。基因组总数多于植株总数是因为单倍型解析，因为每个被研究了两组染色体的植株都产生了两个基因组组装结果。这些众多的基因组共同构成了泛基因组，对其进行研究是为了理解大麻物种内遗传多样性的全部范围。

高质量收集的基因组使研究人员能够解析以前未见过的基因模式，包括负责大麻素合成的基因结构，以及通过纳入性染色体，首次观察到大麻Y染色体。

他们的第一个发现是该物种内部存在意想不到的多样性。在整个泛基因组中，23%的基因存在于每个基因组中，55%的基因几乎普遍存在（出现在95%-99%的基因组中），21%的基因出现在5%至94%的基因组中，不到1%的基因完全独特。一些最普遍的基因是那些产生大麻素的基因。

虽然大麻素基因在基因组间是一致的，但与脂肪酸代谢、生长和防御相关的基因则不然。这些可变基因是一个尚未开发的育种资源库，对其进行选择性育种既可以使大麻在田间表现更强健，也可以提高汉麻油的营养价值，使其在现有籽油中具有竞争力。值得注意的是，研究团队发现脂肪酸生物合成途径中的结构变异导致产生了四氢次大麻酚（THCV），这是一种稀有的次大麻酚型大麻素，因其非精神活性、提神的效果而正受到关注。

通过更仔细地观察泛基因组中的大麻素基因，研究人员得出结论，THCAS和CBDAS这两个基因很可能因为人类针对THC和CBD含量的定向育种而承受着强烈的选择压力。重要的是，他们发现大麻素基因位于转座元件内。对位于这些"跳跃"的转座元件内的基因进行选择性育种，反过来又创造了大麻植株间的巨大多样性。

展望未来：优化植物以促进健康与工业应用

研究人员还确定了农业优化中有趣的目标。首先，通过比较欧洲和亚洲基因组的差异，他们推断在亚洲某处可能存在一个古老的大麻近缘种等待被发现。这个野生近缘种因其独特的环境历史而拥有新颖的遗传适应性，使其成为培育更具抗逆性大麻作物的宝贵信息源。

最后，对性染色体的新认识揭示，存在仅存在于"父本"植株中的基因，可用于培育表现更优的后代。现代大麻育种利用"雌株化"（feminization），即种植者诱导雌株产生雄花——完全绕过了Y染色体。这些新发现表明，育种计划可能忽略了那些被绕过的雄性基因组中所编码的宝贵遗传多样性和性状潜力。将真正的雄株纳入育种策略，可以释放被忽视的遗传增益，并扩大作物改良的机会。

"在过去10年里，育种者在提高产量和使大麻成为经济上可行的作物方面已经做得相当不错，"共同第一作者、迈克尔实验室博士后研究员瑞安·林奇（Ryan Lynch）说。"一旦市场兴趣到位，再加上这些能指导育种工作的关于大麻基因组的新见解，我认为汉麻和汉麻油在人类健康和工业应用领域将真正蓬勃发展。"

短期内，该团队希望这个泛基因组将作为全球研究人员的动态资源，供其在此基础上进行构建并用于指导种植策略，帮助实现大麻作为种植用于纤维、籽油和药物的宝贵多用途作物的未开发潜力。