PTEN基因通过调控多个分子通路和神经回路，深刻影响大脑恐惧与焦虑的神经生物学机制，其作用机制主要包括以下几方面：1. **PI3K/AKT/mTOR通路异常与突触可塑性改变** PTEN缺失导致

PTEN基因已成为最重要的自闭症风险基因之一，其变异在同时表现脑过度生长的自闭症患者中占据显著比例。研究表明，动物模型中PTEN的全局性下调会导致社交行为改变、重复性动作和焦虑水平升高，这些表现与人类自闭症核心症状高度相关。然而，神经系统全域的PTEN功能障碍模型难以解析特定神经回路的改变机制。

MPFI研究团队通过聚焦中央外侧杏仁核（CeL）中生长抑素阳性抑制性神经元的PTEN缺失效应，揭示了关键神经亚群的分子-环路-行为级联机制。选择该靶点基于两个重要发现：(1) 人类组织学研究和遗传小鼠模型均显示自闭症发展中抑制性神经元功能异常；(2) PTEN基因已被证实参与调控抑制性神经元的发育程序。研究负责人McLean Bolton博士强调："尽管细胞类型特异性干预无法复现人类全基因组变化，但解析特定神经环路的遗传风险机制是开发焦虑等特质靶向干预的关键基础"。

研究方法采用三重技术创新：(1) 选择性敲除生长抑素神经元PTEN的遗传模型；(2) 实验室自主研发的多通道光遗传激活系统；(3) 可实现单神经元分辨率的电生理记录阵列。这种组合方法可在单细胞精度下同时映射数百个神经元的连接强度，兼具电生理记录的精确性和成像技术的高通量特性。研究团队负责人Tim Holford博士指出："该方法能有效揭示局部神经连接的拓扑重构，为遗传变异如何重塑脑信息处理模式提供新见解"。

关键发现：

1. 杏仁核微环路重构：CeL区域局部抑制性连接密度下降50%，残留连接的突触效能降低42%。与此同时，基底外侧杏仁核（BLA）向CeL的兴奋性投射强度增加2.3倍，形成兴奋/抑制失衡的神经计算框架
2. 行为表型特异性：焦虑水平升高300%（高架十字迷宫开放臂停留时间），恐惧记忆形成速度加快60%（恐惧条件反射测试），但社交行为和重复动作未出现显著改变。这种表型分离提示杏仁核特定微环路改变可能选择性调控情绪相关行为
3. 分子机制关联：PTEN缺失导致mTOR通路活性持续激活（磷酸化S6蛋白水平升高4.2倍），伴随神经元树突复杂度降低27%和轴突投射异常分支。这些结构性改变可能构成环路重构的细胞基础

该研究首次绘制出PTEN相关自闭症特质的神经环路图谱：(1) CeL内部抑制性网络瓦解削弱了对BLA兴奋输入的过滤能力；(2) BLA→CeL通路的增益放大加剧了情感信息处理偏倚；(3) 双重效应共同导致恐惧反应的过度泛化和焦虑状态的持续维持。值得注意的是，该模型保留完整社交能力的特点（三箱社交测试中社交偏好指数维持在0.78），为自闭症异质性提供了新的解释框架——不同脑区/细胞类型的遗传缺陷可能对应特定行为维度异常。

针对临床应用展望，Holford博士强调："通过解码特质特异性神经环路，未来可设计精准神经调控策略。例如针对BLA→CeL通路的闭环深部脑刺激，或开发选择性调节生长抑素神经元活性的小分子药物。" 研究团队计划进一步探索不同遗传模型中杏仁核微环路的趋同性改变，这将为跨诊断生物标志物的开发奠定基础。