约翰斯·霍普金斯大学的研究团队通过老年大鼠实验揭示了蛋白质错误折叠与年龄相关性认知衰退之间的复杂关联。研究表明，超过200种非淀粉样蛋白的错误折叠可能通过多种机制影响神经功能，这一发现为阿尔茨海默病等神经退行性疾病的治疗提供了新方向。 ### 核心发现与机制分析 1. **认知衰退相关的特异性错误折叠蛋白** 研究通过比较认知健康与受损的老年大鼠海马体蛋白质组，首次在单蛋白水平鉴定了200余种仅在认知障碍个体中错误折叠的蛋白质。这些蛋白未形成典型淀粉样聚集体，但可能通过干扰突触功能、代谢通路或分子伴侣系统引发神经功能障碍（例如α-突触核蛋白类似机制）。 2. **蛋白质稳态网络的年龄依赖性衰退** 老年大脑中分子伴侣（如Grp78、PDI）表达降低，泛素-蛋白酶体系统效率下降，导致错误折叠蛋白清除能力减弱。这种蛋白质质量控制系统的整体衰退与海马体未折叠蛋白反应（UPR）激活不足相关，可能加速异常蛋白积累。 3. **非淀粉样毒性机制** 不同于传统淀粉样斑块假说，研究提示单体或寡聚体形式的错误折叠蛋白可能通过以下途径损害认知： - 干扰线粒体能量代谢相关酶活性（如α-烯醇酶） - 破坏突触可塑性相关蛋白功能（如突触素I） - 诱导小胶质细胞异常激活引发神经炎症 ### 治疗策略展望 1. **多靶点干预策略** 基于发现的200余种异常蛋白，可开发广谱分子伴侣激活剂（如HSP70诱导剂）或增强自噬-溶酶体系统功能的药物，而非仅针对Aβ/tau单一路径。 2. **早期诊断生物标记物** 研究提示海马体特异性错误折叠蛋白可能在外周血单核细胞（PBMC）中呈现相似变化模式，为开发基于血液的认知衰退预警系统提供依据。 3. **蛋白质重构技术** 采用冷冻电镜等先进技术解析关键错误折叠蛋白的分子构象，设计特异性结合纳米抗体（如抗NAC结构域抗体），可能恢复其正常功能。 该研究突破了传统淀粉样蛋白中心论，揭示了衰老过程中蛋白质错误折叠网络的复杂性。未来需要结合单细胞蛋白质组学、类器官模型等手段深入解析特定蛋白构象变化与认知功能的因果关系。目前研究团队计划通过高分辨率显微技术（如低温电子断层扫描）直接观察错误折叠蛋白的三维结构特征，为精准药物设计提供结构基础。
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Journal Reference:
Haley E. Tarbox, Audrey Branch, Stephen D. Fried.Proteins with cognition-associated structural changes in a rat model of aging exhibit reduced refolding capacity.Science Advances, 2025; 11 (28) DOI:10.1126/sciadv.adt3778
