Reversing Alzheimer's damage: Two cancer drugs demonstrate surprising power

该研究首先分析了阿尔茨海默病如何改变人脑单细胞的基因表达。随后，研究人员寻找了已获美国食品和药物管理局（FDA）批准、且能对基因表达产生相反变化的现有药物。

他们特别关注那些能够逆转神经元和胶质细胞（阿尔茨海默病中均受损或发生改变的其他类型脑细胞）基因表达变化的药物。

接下来，研究人员分析了数百万份电子医疗记录，结果显示：在因其他疾病接受治疗时服用过部分此类药物的患者，罹患阿尔茨海默病的风险较低。

当他们在阿尔茨海默病小鼠模型中测试两种顶级药物（均为癌症治疗药物）的组合疗法时，该疗法减轻了小鼠的脑退化，甚至恢复了它们的记忆能力。

"阿尔茨海默病伴随复杂的脑部变化，这使其研究和治疗极具挑战性，但我们的计算工具为直接应对这种复杂性提供了可能，"加州大学旧金山分校巴卡尔计算健康科学研究所临时主任、儿科学教授、论文共同资深作者Marina Sirota博士表示。"我们兴奋地发现，基于现有FDA批准药物的阿尔茨海默病潜在联合疗法可通过我们的计算方法实现。"

该研究成果于7月21日发表于《细胞》期刊。研究部分资金由美国国立卫生研究院和美国国家科学基金会提供。

患者与细胞大数据指向新型阿尔茨海默病疗法

阿尔茨海默病影响美国700万人，导致认知、学习和记忆能力持续衰退。然而数十年研究仅产出两种FDA批准药物，且均无法显著延缓这种衰退。

"阿尔茨海默病可能是众多基因和蛋白质共同改变导致脑健康受损的结果，"格莱斯顿研究所转化推进中心主任、加州大学旧金山分校神经病学与病理学教授、论文共同资深作者黄亚东（Yadong Huang）医学博士/哲学博士指出。"这使得药物开发极具挑战性——传统研发模式仅针对单一致病基因或蛋白质开发药物。"

团队利用三项阿尔茨海默病脑研究中的公开数据（这些研究测量了患有或未患阿尔茨海默病的已故捐赠者脑细胞的单细胞基因表达），据此建立了神经元和胶质细胞的阿尔茨海默病基因表达特征谱。

研究人员将这些特征谱与"连接图谱"（Connectivity Map）数据库进行比对，该数据库收录了数千种药物对人类细胞基因表达影响的测试结果。

在1,300种药物中，86种能逆转单一细胞类型的阿尔茨海默病基因表达特征，25种可逆转大脑中多种细胞类型的特征。但仅有10种已获FDA批准用于人类。

通过梳理加州大学健康数据仓库（包含140万65岁以上人群匿名健康信息）中的记录，研究团队发现其中数种药物似乎随时间推移降低了阿尔茨海默病发病风险。

"借助这些现有数据源，我们将药物筛选范围从1,300种缩小至86种，再到10种，最终聚焦到5种，"论文第一作者、Sirota实验室前加州大学旧金山分校研究生、现格莱斯顿研究所黄亚东实验室博士后李亚乔（Yaqiao Li）博士表示。"特别是加州大学各医疗中心收集的丰富数据，直接指引我们锁定最有希望的药物。这类似于一次模拟临床试验。"

蓄势待发的联合疗法

李亚乔、黄亚东和Sirota从前5种候选药物中选出2种癌症药物进行实验室测试。他们预测其中来曲唑（letrozole）可修复神经元损伤，伊立替康（irinotecan）则对胶质细胞有益。来曲唑通常用于治疗乳腺癌，伊立替康常用于治疗结肠癌和肺癌。

团队采用具有多种疾病相关突变的侵袭性阿尔茨海默病小鼠模型。随着小鼠衰老，出现类似阿尔茨海默病的症状，研究人员对其施用单药或双药联合治疗。

双药联合疗法在该动物模型中逆转了阿尔茨海默病的多个病理特征：消除了疾病进展中出现的神经元和胶质细胞基因表达特征；减少了毒性蛋白团块的形成和脑退化；尤为重要的是，恢复了记忆能力。

"在广泛使用的阿尔茨海默病小鼠模型中验证计算数据结果令人无比振奋，"黄亚东表示。他预计该研究将很快推进至临床试验阶段，以便团队直接在阿尔茨海默病患者中测试联合疗法。

"如果完全独立的数据源（如单细胞表达数据和临床记录）将我们引向相同通路和相同药物，并在遗传模型中解决阿尔茨海默病问题，那可能意味着我们找到了正确方向，"Sirota强调。"我们期待这能迅速转化为数百万阿尔茨海默病患者的真正解决方案。"

作者：其他加州大学旧金山分校作者包括Carlota Pereda Serras（理学硕士）、Jessica Blumenfeld、唐新宇（Xinyu Tang）博士、Antara Rao博士、Sarah Woldemariam博士、Alice Tang博士、Tomiko Oskotsky医学博士和Michael J Keiser博士。其他格莱斯顿研究所作者包括谢敏（Min Xie）博士、郝燕霞（Yanxia Hao）、Elise Deng、You Young Chun、Julia Holtzman、Alice An、Seo Yeon Yoon（工商管理硕士）、Alex Zhang、Jeffrey Simms（文学硕士）和Iris Lo。

资助：本研究获美国国家老龄化研究所（R01AG060393、R01AG057683、RF1AG076647、R01AG078164、P01AG073082）、美国国家科学基金会（2034836）及杜比家族基金支持。