从零构建生物钟：科学家如何制造计时细胞

这项最近发表在自然·通讯上的研究由生物工程学教授阿南德·巴拉·苏布拉马尼亚姆（Anand Bala Subramaniam）与化学和生物化学教授安迪·李旺（Andy LiWang）共同领导。第一作者亚历山大·张·图·李（Alexander Zhang Tu Li）在苏布拉马尼亚姆的实验室获得博士学位。

生物钟——也称为昼夜节律——调控着睡眠、新陈代谢及其他重要生理过程的24小时周期。为探究蓝藻细菌昼夜节律背后的机制，研究人员在名为囊泡的简化类细胞结构中重建了钟控系统。这些囊泡装载了核心时钟蛋白，其中一种蛋白被标记了荧光示踪剂。

人工细胞持续发出规律的24小时节律性荧光达至少四天。然而，当时钟蛋白数量减少或囊泡体积缩小时，节律性发光停止。节律丧失遵循可复现的模式。

为解释这些发现，团队构建了计算模型。模型显示时钟蛋白浓度越高，生物钟越稳健，这使得数千个囊泡能可靠计时——即使囊泡间蛋白含量存在微小差异。

该模型还揭示自然昼夜系统的另一组件——负责基因开关调控——对维持单个时钟不起主要作用，但对群体间时钟同步至关重要。

研究人员同时指出，某些时钟蛋白易附着于囊泡壁，这意味着维持正常功能需要较高的蛋白总量。

苏布拉马尼亚姆表示："这项研究表明，我们可以利用简化的合成系统来剖析并理解生物计时机制的核心原理。"

俄亥俄州立大学微生物学教授、昼夜节律专家方明旭（音译）评价道，苏布拉马尼亚姆和李旺领导的工作推进了生物钟研究方法学。

"蓝藻生物钟依赖本质上具有噪声的慢速生化反应，学界认为需要大量时钟蛋白来缓冲这种噪声，"方教授指出，"这项新研究引入了在可调节尺寸的囊泡（模拟细胞维度）内观测重建时钟反应的方法。这个强大工具能直接测试不同细胞尺寸的生物体为何及如何采用特定的计时策略，从而深化我们对生命体生物计时机制的理解。"

苏布拉马尼亚姆任职于生物工程系，同时隶属于健康科学研究所（HSRI）。李旺任职于化学与生物化学系，也是HSRI附属成员。他是美国微生物学院院士，并荣获2025年美国蛋白质学会颁发的多萝西·克劳福特·霍奇金奖。

该工作获得苏布拉马尼亚姆由美国国家科学基金会材料研究部颁发的CAREER奖资助，以及李旺获美国国立卫生研究院和美国陆军研究办公室的资助。李旺同时获得加州大学默塞德分校NSF CREST细胞与生物分子机器中心提供的博士后基金支持。