让癌细胞自我毁灭的0.05% RNA过程

发表在EMBO报告上的这项研究表明，阻断次要剪接可显著减缓肝癌、肺癌和胃癌中的肿瘤生长，而健康细胞基本不受影响。

这项来自澳大利亚医学研究所WEHI、基于动物模型和人类细胞的研究，证明了该策略在靶向由常见致癌基因突变驱动的癌症方面的潜力。

要点概览

• 新研究表明，靶向次要剪接可显著降低肝癌、肺癌和胃癌中的肿瘤生长。
• 该策略对KRAS突变驱动的癌症尤为有效，KRAS突变是癌症中最常见的遗传改变之一。
• 该研究证明了次要剪接抑制在多种癌症模型中的治疗潜力。

次要剪接的重要性

剪接是细胞将长链RNA转化为称为信使RNA的较短片段的过程，信使RNA为蛋白质生产提供模板。

尽管主要剪接承担了99.5%的工作，但次要剪接对于剩余0.05%的基因（影响人类基因组约20,000个基因中的700个）是不可或缺的过程。

这项新研究揭示，阻断次要剪接会导致癌细胞中DNA损伤的积累，并激活一个关键的肿瘤抑制通路，最终导致细胞死亡。值得注意的是，健康细胞基本不受影响。

尽管次要剪接仅影响一小部分基因，但它对于驱动细胞生长和分裂基因的正确表达至关重要——这使其成为癌细胞的潜在致命弱点。

重要的是，其中许多基因通常被KRAS突变驱动的癌症所劫持，而KRAS突变是实体瘤中最常见的遗传改变之一。

WEHI实验室负责人琼·希斯教授表示，科学家们早就知道KRAS是许多侵袭性癌症的核心，但一直难以将这一知识转化为广泛有效的治疗方法。

"KRAS突变有多种类型，使其极难治疗，因此即使经过数十年的科学努力，迄今为止进展仍十分有限，"希斯教授说。

"但我们的方法不同。我们并非试图靶向可能仅适用于部分患者的特定突变，而是破坏这些快速增长的癌症所依赖的基本过程。

"这项研究为长期抵抗传统方法的问题提供了新的解决途径，有望帮助更广泛的患者群体。"

显著成果揭示新疗法方向

这项由WEHI主导的研究利用斑马鱼和小鼠模型以及人类肺癌细胞，首次在实体瘤体内模型中证明了抑制次要剪接的影响。

研究发现，降低由RNPC3基因（次要剪接机制的关键组分）编码的蛋白质活性，能显著减缓肝癌、肺癌和胃癌中的肿瘤生长。

"仅通过将该蛋白质的量减少一半，我们就能够显著降低肿瘤负荷，"该研究的第一作者凯伦·多格特博士说。

"这是一个惊人的结果，尤其是考虑到这些癌症通常具有极强的耐受性。"

该研究还揭示，破坏次要剪接会触发p53肿瘤抑制通路，这是人体对抗癌症的关键防御机制。

p53蛋白被称为"基因组守护者"，它通过阻滞细胞分裂、启动DNA修复或触发细胞死亡来响应DNA损伤。这一众所周知的通路在许多癌症中经常发生突变或失活，导致癌细胞生长不受控制。

"阻断次要剪接会导致DNA损伤并激活这一关键防御反应，这意味着具有功能性p53通路的癌症可能对这种策略特别脆弱，"多格特博士说。

"这为开发更有效且毒性更低的治疗方法打开了大门，为目前治疗选择有限的侵袭性癌症患者带来了希望。"

药物发现合作

为了寻找可能抑制次要剪接的化合物，研究团队求助了总部设在WEHI的国家药物发现中心，通过对超过270,000种类药分子进行筛选，确定了数个有前景的候选化合物。

"我们已经验证了次要剪接是一个引人注目的治疗靶点——现在的挑战是开发一种能安全有效抑制它的药物化合物，"希斯教授说。

该研究利用了WEHI在基因发现和癌症生物学方面的深厚专业知识，展示了跨多个实验室和技术合作的强大力量。

"这项研究的优势之一在于我们使用的模型和肿瘤类型的广度，"希斯教授说。

"我们不仅测试了一种癌症或使用一种分析方法。这种方法的多样性使我们确信，我们的策略可能适用于多种形式的癌症，而不仅仅局限于狭窄的特定条件。"

该研究得到了澳大利亚国家健康与医学研究委员会（NHMRC）、路德维希癌症研究所以及国家神经疾病和中风研究所的支持。

题为"抑制次要剪接体可抑制多种癌症的生长"的研究发表于EMBO报告。