科学家破解了令鬃狮蜥切换性别的基因

鬃狮蜥拥有一种受遗传和环境因素（特别是温度）共同影响的特殊性别决定系统。与大多数仅由染色体决定性别的动物不同，高温孵化环境可使鬃狮蜥的性别从雄性逆转为雌性。这意味着，若将卵置于足够温暖的温度下孵化，携带雄性染色体的蜥蜴可发育成具有生殖功能的雌性个体。

与鸟类及许多爬行动物类似，该物种采用ZZ/ZW性染色体系统：雌性具有一对异型的ZW染色体，雄性则具有两条同型的ZZ染色体。其性别决定机制更为复杂，因为ZZ基因型雄性可在缺乏W染色体或W连锁基因参与的情况下，因高温孵化而转变为表型雌性。新型超长纳米孔测序技术现可实现对性染色体端粒到端粒（T2T）的组装，并识别非重组区域，从而帮助缩小染色体性别决定物种中候选性别决定基因的筛选范围。该技术能更清晰分离基因组的母本和父本部分，使Z与W序列的比对更为便捷，便于评估关键候选性别基因的功能缺失或差异。

首篇论文由华大基因（BGI）、中国科学院及浙江大学的研究人员合作完成，结合了DNBSEQ短读长与新型CycloneSEQ纳米孔测序仪的长读长数据——这是该技术发表的首个动物基因组。第二个基因组由堪培拉大学研究人员主导完成，获得澳大利亚生物平台、澳大利亚研究委员会和PacBio新加坡的资助，并由澳大利亚国立大学、加文医学研究所、新南威尔士大学、澳大利亚联邦科学与工业研究组织（CSIRO）及西班牙巴塞罗那自治大学（UAB）的研究人员参与分析。该组装使用了PacBio HiFi、ONT超长读长和Hi-C测序技术。两种技术构建的参考基因组首次实现了ONT与CycloneSEQ技术的直接对比。两种技术还通过不同研究路径互为补充：首个基因组测序对象为ZZ雄性中部鬃狮蜥，首次完整表征了Z性染色体；第二个则组装了ZW雌性个体的基因组。新型纳米孔测序仪还复原了约1.24亿个碱基对（占基因组近7%）的未知缺失序列，包含大量基因和调控元件，为阐明复杂的性别决定系统提供了新依据。

两个项目均构建了1.75 Gbp的高质量基因组组装体，除一个端粒外均完成组装，仅少数缺口主要位于微型染色体。数据分析显示Z与W特异性染色体被分别组装成单一支架，并在16号染色体上检测到性染色体配对重组的"伪常染色体区域"（PAR）。华大团队对雄性鬃狮蜥的测序筛选出Z染色体特有而W染色体缺失的基因，确定Amh（抗穆勒氏管激素基因）及其受体基因Amhr2与Bmpr1a是该物种性别决定基因的有力候选者。澳大利亚团队主导的雌性测序同样定位到其基因组中相同的候选性别决定区（SDR），并强调Amh和Amhr2为潜在候选基因。发育阶段表达研究表明，Amh具有显著的雄性偏向表达模式，使其成为主效性别决定基因的最可能候选者。另一性别相关基因Nr5a1在PAR区域的差异表达则暗示机制可能更复杂——因Nr5a1编码的转录因子在Amh启动子区域具有结合位点。与许多鱼类利用Amh类基因决定性别不同，鬃狮蜥的Amh及其受体基因Amhr2常染色体拷贝仍保持完整功能。性别决定可能由性染色体基因群通过其残留常染色体拷贝的调控形成某种协同作用实现。

这些组装的核心突破在于发现脊椎动物雄性分化的关键遗传元件位于性染色体上。Amh及其受体AMHR2的编码基因已复制至Z染色体的非重组区域，成为该物种通过剂量机制运作的主效性别决定基因的明确候选者——这一发现曾长期未被揭示。迄今为止，爬行动物中尚未发现类似哺乳动物Sry或鸟类Dmrt1的主效性别决定基因。本研究首次为Amh提供了清晰候选证据，该基因在ZZ雄性中呈双剂量存在，在ZW雌性中呈单剂量存在。

堪培拉大学的Arthur Georges（第二篇论文资深作者）评价该研究的应用价值："我们预期这些新组装的基因组将加速其他领域研究，如颅骨发育、脑发育、行为学、基因-基因及基因-环境互作等脊椎动物性别决定的比较研究，并为寻求可靠有鳞类模型（用于与小鼠、人类或鸟类等模式物种对比）的诸多领域提供支撑。"

"中国科学的发展速度令我惊叹不已。短短数年间，华大及其关联企业开发的测序技术已能提供与市场竞品同等优质的结果，且通量和成本效益更优。这些基因组组装体正是其成就的明证。"

华大基因李启业（首篇论文资深作者）阐释采用此方法的原因："去年我们选择启动鬃狮蜥基因组研究作为该新型测序仪的首个动物基因组，因其正值中国农历龙年。得益于CycloneSEQ测序仪提供的无偏好长读长，我们高效获得了高连续性基因组组装，并攻克了传统组装中高重复序列和高GC区域的难题。基于不同性别个体、采用不同技术生成的两个参考基因组确实互为补充。令人振奋的是，两个基因组均指向AMH信号通路在该物种性别决定中的关键作用。但性染色体如何起源？我们期待通过相关物种的高质量基因组进一步阐明ZW系统的进化起源，完善这一图景。"

两个独立项目相互印证发现相同的主效候选基因，极大增强了结论的可信度。数据的公开共享将推动后续研究，尤其当某些与性别决定相关的转录因子的具体作用尚未完全解析之时。这两个高质量基因组的诞生，标志着理解该物种性别决定完整机制的重大突破。

两位首席作者将于协调世界时8月²⁶日上午10:00参加网络研讨会，届时可现场提问。注册链接：https://cassyni.com/events/SWHReTL1j8YPEvxnLsyKYq