哥伦比亚大学的科学家可能已经发现了一种广谱抗病毒药物

哥伦比亚大学免疫学家杜桑·博古诺维奇（Dusan Bogunovic）大约15年前发现了这些个体的抗病毒能力，此前不久他刚确定了导致该病症的基因突变。

起初，该病症似乎只会增加对某些细菌感染的易感性。但随着更多患者被确诊，其意想不到的抗病毒益处变得显而易见。博古诺维奇是哥伦比亚大学瓦格洛斯内科与外科医生学院的儿科免疫学教授，他很快了解到，所有携带这种突变（导致一种名为ISG15的免疫调节因子缺失）的个体都存在轻度但持续的全身性炎症。

博古诺维奇回忆道："他们患有的这种炎症具有抗病毒特性，那时我突然意识到这些人可能隐藏着某种秘密。" 当他与同事检查这些个体的免疫细胞时，他们能观察到细胞曾遭遇过各种病毒的痕迹——流感、麻疹、腮腺炎、水痘。但患者从未报告过任何明显的感染或疾病迹象。

博古诺维奇说："我心底一直认为，如果我们能在其他人身上诱导出这种轻度的免疫激活，我们就能保护他们免受几乎所有病毒的侵害。"

如今，博古诺维奇正在接近一种治疗策略，该策略可能提供这种广谱抗病毒保护，并成为应对下一次大流行的重要武器。

在他8月13日发表于《科学转化医学》（Science Translational Medicine）的最新研究中，博古诺维奇及其团队报告称，他们开发的一种实验性疗法能暂时赋予受体（迄今为止是仓鼠和小鼠）与ISG15缺失者相同的抗病毒超能力。当通过鼻腔滴注将这种疗法预防性地施用于动物肺部时，它阻止了流感和SARS-CoV-2病毒的复制，并减轻了疾病严重程度。

在细胞培养中，博古诺维奇说："我们尚未发现能突破该疗法防御的病毒。"

模拟罕见病症的免疫超能力

博古诺维奇的疗法旨在模拟ISG15缺失者体内发生的情况，但仅持续很短时间。

该疗法不是直接关闭ISG15（这会导致60多种蛋白质的产生），而是开启10种蛋白质的产生，这些蛋白质主要负责提供广泛的抗病毒保护。

当前的设计类似于COVID mRNA疫苗，但有一个转变：编码这10种蛋白质的10个mRNA被包裹在脂质纳米颗粒内。一旦纳米颗粒被受体细胞吸收，细胞就会产生这十种宿主蛋白质以提供抗病毒保护。

博古诺维奇说："我们仅产生少量这十种蛋白质，持续时间非常短，这导致的炎症远少于我们在ISG15缺失个体中观察到的炎症。但这种炎症足以预防病毒性疾病。"

未来疗法的基础

博古诺维奇的团队将他们的技术视为应对下一次大流行的武器——为急救人员、养老院居民以及感染者的家庭成员提供保护——无论致病病毒是什么。

"我们相信该技术即使在我们不知道病毒身份的情况下也会有效，"博古诺维奇说。重要的是，该技术提供的抗病毒保护不会阻止人体对病毒形成自身的免疫记忆以获得长期保护。

但该技术的药物递送和吸收特性仍需优化。当通过纳米颗粒递送给动物时，这10种蛋白质在肺部产生了，"但产生的水平可能不足以让我们立即放心地应用于人体，"博古诺维奇说。

"一旦疗法到达我们的细胞，它就起作用，但将任何核酸（DNA或RNA）递送到你想保护的体内部位，目前是该领域最大的挑战。"研究人员还需要确定该疗法的抗病毒保护能持续多久，目前估计为三到四天。

博古诺维奇说："我们的发现强化了由好奇心驱动、不带先入之见的研究的力量。当我们开始研究这些罕见患者时，我们并非在寻找抗病毒药物，但这些研究启发了为所有人开发通用抗病毒药物的可能性。"

该研究题为"受ISG15缺失启发的基于mRNA的广谱抗病毒剂在体外和体内保护免受病毒感染"（"An mRNA-based broad-spectrum antiviral inspired by ISG15 deficiency protects against viral infections in vitro and in vivo"），于8月13日发表在《科学转化医学》（Science Translational Medicine）上。

所有作者：Yemsratch T. Akalu（哥伦比亚大学）、Roosheel S. Patel（哥伦比亚大学和西奈山伊坎医学院）、Justin Taft（哥伦比亚大学和西奈山）、Rodrigo Canas-Arranz（西奈山）、Rachel Geltman（哥伦比亚大学和西奈山）、Ashley Richardson（西奈山）、Sofija Buta（哥伦比亚大学）、Marta Martin-Fernandez（哥伦比亚大学和卡洛斯三世卫生研究所）、Christos Sazeides（哥伦比亚大学和西奈山）、Rebecca L. Pearl（西奈山）、Gayatri Mainkar（西奈山）、Andrew P. Kurland（哥伦比亚大学和西奈山）、Haylen Rosberger（西奈山）、Diana D. Kang（西奈山）、Ann Anu Kurian（西奈山）、Keerat Kaur（西奈山）、Jennie Altman（西奈山）、Yizhou Dong（西奈山）、Jeffrey R. Johnson（西奈山）、Lior Zangi（西奈山）、Jean K. Lim（西奈山）、Randy A. Albrecht（西奈山）、Adolfo García-Sastre（西奈山）、Brad R. Rosenberg（西奈山）和Dusan Bogunovic（哥伦比亚大学）。

该研究获得了美国国家过敏与传染病研究所（R01AI151029、R01AI127372、R41AI164999、R21AI134366、R21AI129827、R01AI150837、R01AI124690、T32AI07647、U19AI135972和75N93021C00014）、March of Dimes、西奈山伊坎医学院微生物学系基金以及美国国防高级研究计划局（HR0011-19-2-319 0020号拨款）的资助和合同支持。

杜桑·博古诺维奇报告持有Lab11 Therapeutics公司的所有权。