锂锂缺乏可能是阿尔茨海默病背后的隐藏诱因

• 研究首次表明锂对正常脑功能至关重要，并可增强大脑抵抗衰老和阿尔茨海默病的能力。
• 科学家发现锂因与毒性淀粉样蛋白斑块结合而在大脑中耗竭——揭示了阿尔茨海默病可能起始的新机制。
• 一类新型锂基化合物避免了与斑块结合，并在小鼠模型中逆转了阿尔茨海默病和大脑衰老，且无毒性。

引发阿尔茨海默病剥夺记忆进程的最初火花是什么？为何有些大脑出现类似阿尔茨海默病病变的人从未发展成痴呆？这些问题困扰了神经科学家数十年。

如今，哈佛医学院的研究团队可能找到了答案：大脑中的锂缺乏。

这项8月6日发表于《自然》杂志的研究首次揭示锂天然存在于大脑中，可保护神经免受退行性病变，并维持所有主要脑细胞类型的正常功能。历时10年的研究结果基于对小鼠的一系列实验，以及对处于不同认知健康阶段个体的人脑组织和血液样本的分析。

科学家发现人脑中的锂流失是导致阿尔茨海默病的最早期变化之一，而在小鼠中，类似的锂耗竭加速了脑部病理改变和记忆衰退。团队进一步发现锂水平降低源于其与淀粉样蛋白斑块的结合及大脑摄取功能受损。在最终实验中，团队发现一种可规避淀粉样蛋白斑块捕获的新型锂化合物能恢复小鼠记忆。

该结果整合了数十年来对患者的观察，提出了疾病新理论及早期诊断、预防和治疗的新策略。

全球约4亿人罹患的阿尔茨海默病涉及多种脑部异常——如β淀粉样蛋白聚集、Tau蛋白神经原纤维缠结，以及一种名为REST的保护性蛋白缺失——但这些从未完整解释疾病全貌。例如，部分存在此类病变者未显现认知衰退迹象。近期针对β淀粉样蛋白的疗法通常无法逆转记忆丧失，仅能轻微减缓衰退速度。

遗传和环境因素影响阿尔茨海默病风险已很明确，但科学家仍未阐明为何具有相同风险因素的人群中有人发病而有人无恙。

研究作者指出，锂可能是关键缺失环节。

"锂缺乏可能是阿尔茨海默病病因的观点具有创新性，暗示了不同的治疗路径，"资深作者、哈佛医学院布拉瓦特尼克研究所遗传学与神经学教授Bruce Yankner表示，他于1990年代率先证实β淀粉样蛋白的毒性。

他强调该研究让学界有望用锂全面治疗该疾病，而非仅聚焦β淀粉样蛋白或Tau蛋白等单一因素。

研究核心发现之一是：当β淀粉样蛋白在人类和小鼠模型痴呆早期开始形成沉积时，会结合锂元素，削弱锂在大脑中的功能。锂水平降低影响所有主要脑细胞类型，并在小鼠中引发重现阿尔茨海默病的变化，包括记忆丧失。

作者鉴定出一类能规避β淀粉样蛋白捕获的锂化合物。用其中最强效的避斑块化合物——乳清酸锂治疗小鼠，可逆转阿尔茨海默病病理、预防脑细胞损伤并恢复记忆。

虽然结论需通过临床试验在人体验证，但表明检测锂水平或有助于阿尔茨海默病早期筛查。此外，研究发现凸显了测试避斑块锂化合物用于治疗或预防的重要性。

现有锂化合物（如临床标准制剂碳酸锂）用于治疗双相情感障碍和重度抑郁症，但使用浓度过高可能产生毒性（尤其对老年人）。Yankner团队发现乳清酸锂在千分之一剂量下即有效——该剂量足以模拟大脑天然锂水平。终生接受治疗的成年小鼠未显示毒性迹象。

"从小鼠模型外推需谨慎，在受控人体临床试验前无法定论，"Yankner表示，"但迄今结果令人振奋。"

锂耗竭是阿尔茨海默病早期征兆

Yankner在研究神经保护蛋白REST时开始关注锂。但要探明人脑是否存在锂及其水平是否随神经退行性病变发生发展而变化，需获取在活体中通常无法接触的脑组织。

因此实验室与芝加哥拉什记忆与衰老项目合作，该项目拥有数千名涵盖全谱认知健康与疾病的研究参与者捐献的死后脑组织库。

Yankner指出，拥有全病程样本至关重要，因在阿尔茨海默病晚期研究大脑如同战后勘察战场：损伤严重且起源难溯。但在早期阶段，"大脑尚未严重受损时可获取关键线索"。

在第一作者、Yankner实验室高级研究员Liviu Aron带领下，团队使用先进质谱技术检测了认知健康者、轻度认知障碍（痴呆早期）患者及晚期阿尔茨海默病患者脑部和血液中约30种微量金属。

锂是唯一在组间水平显著差异且在记忆丧失最早期即发生变化的金属。其水平在认知健康捐献者中较高，而在轻度障碍或完全阿尔茨海默病患者中大幅降低。

团队在全国多个脑库样本中验证了该发现。

此观察与既往人群研究一致：环境中（包括饮用水）较高锂水平与较低痴呆率相关。

但新研究更进一步：直接观察未接受锂治疗者脑内的锂，确立构成正常水平的范围，并证明锂在脑生理中起关键作用。

"锂最终成为我们从环境中获取的营养素，如同铁和维生素C，"Yankner说，"这是首次证明锂以天然水平存在且具生物学意义，无需以药物形式给予。"

随后Yankner团队深入探索：他们证实小鼠体内的锂耗竭不仅与阿尔茨海默病相关——更是其驱动因素。

锂缺失引发系列阿尔茨海默病相关病变

研究者发现，对健康小鼠限制锂摄入可使其脑锂降至阿尔茨海默病患者水平。这似乎加速了衰老进程，诱发脑部炎症、神经元突触连接丧失和认知衰退。

在阿尔茨海默病小鼠模型中，锂耗竭显著加速β淀粉样蛋白斑块和类神经原纤维缠结结构的形成。锂缺失还激活了脑内炎症细胞小胶质细胞，削弱其降解淀粉样蛋白的能力；导致突触、轴突及神经元保护层髓鞘丧失；并加速认知衰退与记忆丧失——这些均是阿尔茨海默病标志性病变。

小鼠实验进一步揭示锂改变了已知阿尔茨海默病风险基因（包括最著名的APOE基因）的活性。

通过在饮水中补充乳清酸锂可逆转疾病相关损伤并恢复记忆功能（即使在晚期老年小鼠中）。值得注意的是，生命早期维持稳定锂水平能预防阿尔茨海默病发病——该发现证实锂驱动了疾病进程。

"锂最令我震撼的是它对阿尔茨海默病多种表现的广泛效应。我研究该疾病多年从未见过类似物质，"Yankner感慨道。

阿尔茨海默病治疗前景可观

此前有限的锂治疗阿尔茨海默病临床试验显示一定疗效，但所用锂化合物（如临床标准制剂碳酸锂）在常规高剂量下对老年人可能有毒。

新研究阐明原因：β淀粉样蛋白在其它锂化合物起效前就将其隔离。Yankner团队通过开发筛选平台（从化合物库中搜寻可规避β淀粉样蛋白的物质）发现乳清酸锂。其他研究者现可利用该平台寻求更高效的避斑块锂化合物。

"最激发我们的是极低剂量下显现的显著效果，"Yankner强调。

研究者称若在进一步研究中复现，未来常规血液锂筛查或可识别阿尔茨海默病风险个体，使其受益于预防或延缓发病的干预。

Yankner指出，研究抗阿尔茨海默病老年人的锂水平或可帮助科学家设定目标水平，通过维持该水平预防疾病发生。

鉴于锂在人体中抗神经退行性病变的安全性和有效性尚未证实，Yankner强调人们不应自行服用锂化合物。但他谨慎乐观表示乳清酸锂或类似化合物有望在近期进入临床试验，并最终改变阿尔茨海默病治疗格局。

"我期望锂能实现比抗淀粉样蛋白或抗Tau疗法更根本的突破，不仅是减缓而是逆转认知衰退，改善患者生活，"他总结道。

作者贡献、资金来源与利益声明

其他作者包括哈佛医学院的Zhen Kai Ngian、陈茜秋、Jaejoon Choi、Marianna Liang、Derek M. Drake、Sara E. Hamplova、Ella Lacey、Perle Roche、Monlan Yuan和Saba S. Hazaveh；波士顿儿童医院的Eunjung A. Lee；芝加哥拉什大学医学中心拉什阿尔茨海默病中心的David A. Bennett。

Yankner兼任哈佛医学院保罗·F·格伦衰老生物学研究中心联合主任。

本研究获美国国立卫生研究院（资助号R01AG046174, R01AG069042, K01AG051791, DP2AG072437, P30AG10161, P30AG72975, R01AG15819, R01AG17917, U01AG46152, U01AG61356）、路德维希家族基金会、格伦医学研究基金会及心智衰老基金会支持。